Choix du cristalloïde : faut-il chlore le débat ?

Question évaluée

L’utilisation d’un soluté cristalloïde à teneur réduite en chlore (soluté « balancé ») permet-elle de réduire la mortalité des patients de réanimation.

Type d’étude

Prospective randomisée en double aveugle réalisée dans 53 réanimations Australiennes et Néozélandaises comparant une solution de NaCl à 0.9 % ([Cl]= 154 mmol/l) au Plasma-Lyte 148 (Ringer acétate, [Cl]=98 mmol/l). 

L’étude a été financée par le George Institute for Global Health, Australia. Les solutés ont été mis à disposition par Baxter qui était chargé de leur reconditionnement en aveugle. L’étude a été conçue, menée et analysée indépendamment de Baxter. Huit des 16 auteurs déclarent avoir obtenu des bourses d’étude de la part de Baxter qui ont été versées au George Institute for Global Health.

Population étudiée

Patients adultes avec une durée de séjour prévisionnelle en réanimation > 2 jours chez qui le médecin en charge portait l’indication d’un remplissage vasculaire par une perfusion de cristalloïde sur moins d’une heure et considérait qu’il y avait équipoise entre les deux solutés de l’étude. Le remplissage devait être justifié par la présence de signes cliniques d’hypoperfusion ou de pressions de remplissage basses.

Les principaux critères d’exclusion étaient les patients ayant déjà reçu plus de 500 ml de remplissage en réanimation, les traumatisés crâniens et la présence d’un risque d’œdème cérébral.

Méthode

Solutés

Le soluté déterminé par la randomisation était administré uniquement durant le séjour en réanimation jusqu’à une durée maximale de 90 jours. Il était utilisé pour le remplissage vasculaire, les perfusions de « bases », l’apport des médicaments (si compatible), les purges de voies veineuses.   

Critère de jugement

Le critère de jugement principal était la mortalité à J90. Le critère secondaire était l’évolution de la fonction rénale définie par la nécessité d’une dialyse et/ou le pic de créatininémie jusqu’à J7.

Puissance

L’hypothèse initiale était de montrer une réduction absolue de la mortalité de 2,9% pour une mortalité prédite de 23% avec une puissance de 90%. 8800 patients avaient été estimés nécessaires. La pandémie du Sars-Cov-2 ayant ralenti considérablement les inclusions et les investigateurs n’ayant pas obtenu de financement supplémentaire pour prolonger l’étude, il a été décidé, en accord avec le comité de surveillance, de stopper l’étude en décembre 2020. L’hypothèse initiale a ainsi dû être modifiée en estimant que 5000 patients pourraient être inclus ce qui permettrait de montrer une réduction de mortalité de 3,8 % pour une puissance de 90%.

Analyses en sous-groupes

6 analyses ont été prévues en fonction de l’âge, du sexe, de l’insuffisance rénale à l’inclusion, de la présence d’un sepsis, de l’inclusion en post opératoire et de la sévérité.

Résultats essentiels

5037 patients ont été inclus, 45% étaient admis pour un motif chirurgical et 13% avaient un sepsis. A J3, les patients recevaient en moyenne 3.5 litres du soluté défini par la randomisation. La chlorémie était significativement plus élevée dans le groupe NaCl durant les 7 premiers jours avec une différence moyenne de -1.99 (-2.21 à -1.76) mmol/l. La correction de l’acidose métabolique présente à l’inclusion était plus lente dans le groupe NaCl sur les 7 premiers jours avec une différence moyenne de 0.01 (de 0.01 à 0.01).

La mortalité à J 90 était identique dans les deux bras avec 22% dans le groupe NaCl et 21.8% dans le groupe Plasma-Lyte. Les analyses en sous-groupes n’ont pas montré de différence entre les deux solutés. Les critères de jugement de la fonction rénale étaient identiques avec une nécessité d’EER chez 12.9 % des patients dans le groupe NaCl et 12.7 % dans le groupe Plasma-Lyte. Aucun autre critère de jugement n’était significativement différent. Les auteurs ont estimé, a posteriori, que si une analyse intermédiaire avait été réalisée après l’inclusion de 5000 patients, il aurait été futile de poursuivre l’étude jusqu’à son terme.

Commentaires

Après « SPLIT » (1), « SMART » (2) et « BASICS » (3), il s’agit de la 4ème étude, large, randomisée comparant un cristalloïde « balancé » à du NaCl à 0.9% chez des patients de réanimation. Comme dans les 3 précédentes études, l’utilisation d’un cristalloïde à teneur réduite en chlore ne permet pas de diminuer significativement la mortalité, ni le risque d’insuffisance rénale aiguë.

La négativité de ces études s’explique en grande partie par leur faible justification physiopathologique. Les effets de l’hyperchlorémie sur la perfusion rénale ont été montrés dans des conditions expérimentales extrêmes qui ne peuvent pas être reproduites en clinique (4). L’hyperchlorémie étant un marqueur d’insuffisance rénale, la plupart des études de cohortes rétrospectives, préalables au essais randomisés, avaient montré une association très forte, mais attendue, entre les deux sans pouvoir en définir la causalité.

Paradoxalement, les études comparatives retrouvant des effets délétères du NaCl à 0.9% sur la perfusion ou la fonction rénale sont celles où les patients ont reçu le volume de soluté le plus faible et où la différence de chlorémie est la plus basse (2, 5). Inversement, dans un contexte de choc septique réanimé avec des volumes importants de solutés riches en chlore, une hyperchlorémie prononcée n’est pas associée à une toxicité rénale ou à un pronostic défavorable (6, 7).

Cette étude négative supplémentaire renforce l’idée que les effets secondaires de l’hyperchlorémie s’avèrent inexistants et/ou non pertinents chez des patients de réanimation.

Points forts

• Etude multicentrique réalisée en aveugle
• Prise en compte dans l’analyse de l’administration de cristalloïdes autres que celui du bras de randomisation avant et après randomisations.
• Surveillance systématique de la créatininémie contrairement à l’étude « SMART » qui ne prévoyait pas de surveillance biologique spécifique à l’étude.

Points faibles

• Etude qui n’a pas été menée jusqu’à son terme
• Définition de l’insuffisance rénale n’utilisant pas les critères KDIGO

Implications et conclusions

Cette étude confirme une nouvelle fois l’absence de bénéfice à une utilisation systématique d’un soluté balancé par rapport au NaCl à 0.9% chez des patients de réanimation.

Contrairement à l’étude « SMART », cette étude, tout comme « BASICS » et « SPLIT » ne retrouve pas de bénéfice à utiliser un soluté balancé chez les patients avec un sepsis. Les 4 études diffèrent par la définition du sepsis, la moins spécifique étant probablement celle utilisée dans « SMART » avec des patients identifiés, par le codage, a posteriori de la randomisation (8). La nouvelle recommandation de la Surviving Sepsis Campaign 2021 d’utiliser un cristalloïde balancé apparait donc encore moins fondée.

L’exclusion des patients à risque d’œdème cérébral n’apporte pas de réponse pour ce sous-groupe. Cette exclusion s’avère a posteriori pertinente au vu du bénéfice de l’administration de NaCl à 0.9%, discrètement hypertonique, chez les patients traumatisés crâniens retrouvé dans l’étude « BASICS » (3).

Le choix du meilleur soluté cristalloïde est une question pertinente puisque tous les patients de réanimation y sont exposés. Cependant, le soluté idéal « physiologique » n’existe pas et la controverse pourrait être sans fin en l’absence d’argument physiopathologique fort suggérant des effets différents. L’enjeu économique de cette question pourrait, lui, chlore le débat étant donné le surcoût des solutés balancés dans la plupart des pays et le volume que représente leur consommation.

CONFLIT D'INTÉRÊTS

Article commenté par Frédérique Schortgen, Réanimation adulte, CH intercommunal de Créteil, France.

Les auteures déclarent n'avoir aucun lien d'intérêt.

Le contenu des fiches REACTU traduit la position de leurs auteurs, mais n’engage ni la CERC ni la SRLF.

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CERC

B. HERMANN (Secrétaire)
A. BRUYNEEL
S. BOURCIER
M. Arnaud BRUYNEEL
C. DUPUIS
S. GENDREAU
S. GOURSAUD
G. FOSSAT
N. HIMER
T. KAMEL
G. LABRO
O. LESIEUR
A. ROUZÉ
V. ZINZONI

RÉFÉRENCES

1. Young P, Bailey M, Beasley R, Henderson S, Mackle D, McArthur C, McGuinness S, Mehrtens J, Myburgh J, Psirides A, Reddy S, Bellomo R, (2015) Effect of a Buffered Crystalloid Solution vs Saline on Acute Kidney Injury Among Patients in the Intensive Care Unit: The SPLIT Randomized Clinical Trial. Jama 314: 1701-1710
2. Semler MW, Self WH, Wanderer JP, Ehrenfeld JM, Wang L, Byrne DW, Stollings JL, Kumar AB, Hughes CG, Hernandez A, Guillamondegui OD, May AK, Weavind L, Casey JD, Siew ED, Shaw AD, Bernard GR, Rice TW, (2018) Balanced Crystalloids versus Saline in Critically Ill Adults. The New England journal of medicine 378: 829-839
3. Zampieri FG, Machado FR, Biondi RS, Freitas FGR, Veiga VC, Figueiredo RC, Lovato WJ, Amêndola CP, Assunção MSC, Serpa-Neto A, Paranhos JLR, Andrade J, Godoy MMG, Romano E, Dal Pizzol F, Silva EB, Silva MML, Machado MCV, Malbouisson LMS, Manoel ALO, Thompson MM, Figueiredo LM, Soares RM, Miranda TA, de Lima LM, Santucci EV, Corrêa TD, Azevedo LCP, Kellum JA, Damiani LP, Silva NB, Cavalcanti AB, (2021) Effect of Slower vs Faster Intravenous Fluid Bolus Rates on Mortality in Critically Ill Patients: The BaSICS Randomized Clinical Trial. Jama 326: 830-838
4. Wilcox CS, (1983) Regulation of renal blood flow by plasma chloride. J Clin Invest 71: 726-735.
5. Chowdhury AH, Cox EF, Francis ST, Lobo DN, (2012) A randomized, controlled, double-blind crossover study on the effects of 2-L infusions of 0.9% saline and plasma-lyte(R) 148 on renal blood flow velocity and renal cortical tissue perfusion in healthy volunteers. Ann Surg 256: 18-24
6. Commereuc M, Nevoret C, Radermacher P, Katsahian S, Asfar P, Schortgen F, (2019) Hyperchloremia is not associated with AKI or death in septic shock patients: results of a post hoc analysis of the "HYPER2S" trial. Annals of intensive care 9: 95
7. Olivier PY, Beloncle F, Seegers V, Tabka M, Renou de La Bourdonnaye M, Mercat A, Cales P, Henrion D, Radermacher P, Piquilloud L, Lerolle N, Asfar P, (2017) Assessment of renal hemodynamic toxicity of fluid challenge with 0.9% NaCl compared to balanced crystalloid (PlasmaLyte((R))) in a rat model with severe sepsis. Annals of intensive care 7: 66
8. Brown RM, Wang L, Coston TD, Krishnan NI, Casey JD, Wanderer JP, Ehrenfeld JM, Byrne DW, Stollings JL, Siew ED, Bernard GR, Self WH, Rice TW, Semler MW, (2019) Balanced Crystalloids versus Saline in Sepsis. A Secondary Analysis of the SMART Clinical Trial. American journal of respiratory and critical care medicine 200: 1487-1495
9.