Remdesivir : peut-être… mais pas en réanimation

Question évaluée

Le remdesivir est-il supérieur au placebo chez les patients hospitalisés pour COVID-19 avec atteinte respiratoire ?

Type d’étude

Étude prospective randomisée multicentrique internationale en (presque) double aveugle.

En effet, un placebo approprié a été utilisé aux USA, mais pas en Europe ni dans certains autres pays, du fait d’un nombre insuffisant de placebos.

Population étudiée

Patients adultes hospitalisés pour COVID-19 avec atteinte respiratoire. Les patients étaient catégorisés selon la gravité de leur atteinte respiratoire au moment de leur inclusion dans l’étude. Ces catégories allaient de « hospitalisé sans oxygène » à « ventilé de façon invasive +/- ECMO » en passant par « nécessitant une oxygénothérapie » et « nécessitant une oxygénothérapie à haut débit ou la ventilation non-invasive »

Méthodes

Soixante-treize sites ont participé avec une très grande majorité (45) de sites aux USA. Le remdesivir (ou son placebo, on verra plus bas le problème lié à ce comparateur) était administré par voie veineuse pendant 10 jours (sauf sortie de l’hôpital ou décès avant cette date) avec une double dose le premier jour. Le nombre total de doses était donc de 11 au maximum.

Le suivi était de 29 jours.

L’objectif primaire était le temps nécessaire à la guérison définie comme le jour où le patient sortait de l’hôpital (ou bien ne nécessitait plus aucun soin et n’y restait que pour raison de confinement).  A noter que les patients sortis de l’hôpital pouvaient pour certains recevoir de l’oxygène à domicile.

Le comité de surveillance (DSMB) a recommandé la levée prématurée de l’aveugle car il avait constaté l’amélioration sous traitement. C’est donc un rapport préliminaire portant sur les données disponibles chez 1059 patients qui est présenté. Même si cette décision de levée prématurée de l’aveugle peut sembler étrange, force est d’admettre qu’elle est survenue alors que la plupart des patients avaient été suivis jusqu’au bout. Il est donc peu probable que cela ait pu affecter les résultats. Ce point sera rediscuté plus bas.

Résultats

L’analyse a porté sur 538 patients ayant reçu le remdesivir et 521 le placebo. La différence du délai médian jusqu’à la guérison était significative : 11 versus 15 jours (p<0.001), soit 4 jours de différence.

Cependant la mortalité à J14 n’était pas différente : 7,1% versus 11,9% (Hazard Ratio de 0,7 avec IC 95% de 0,47 à 1 ,04) de même que la survenue d’effets indésirables sévères (21,1% versus 27%). La mortalité à J28 n’est pas donnée au prétexte qu’il s’agit d’une analyse préliminaire.

Bien que le test d'interaction entre l'effet du traitement et la gravité initiale soit non significatif, une analyse plus fine du type de patients suggère que ce sont les patients les moins graves qui tirent bénéfice du traitement.

Ainsi, les courbes de Kaplan-Meier (Figure 2 de l’article) comparant remdesivir et placebo divergent indubitablement en ce qui concerne l’analyse globale de tous les patients. Cela est dû à la contribution des malades les moins graves, c’est à dire ceux ne recevant pas d’oxygène ou le recevant à faible débit. A l’inverse, les courbes sont strictement superposées lorsqu’on examine les patients recevant de l’oxygène à haut débit ou la VNI et également ceux ventilés de façon invasive et/ou sous ECMO.

Même si cela n’est pas mentionné par les auteurs, il semble que la mortalité des patients hospitalisés sous oxygène à faible débit soit inférieure dans le groupe remdesivir. Ce résultat est à prendre avec précaution car non prévu dans l’analyse et donc non discuté par les auteurs.  Aucun signal d’un effet favorable n’est par contre observé chez les malades les plus graves (de l’oxygène à haut débit jusqu’à l’ECMO).

Points forts

Ils sont peu nombreux.

L’étude n’a pas été financée par GILEAD mais par le NIH. On verra que cela ne suffit pas à en prouver l’indépendance.

On retiendra que c’est une étude randomisée qui porte sur un nombre conséquent de patients. Les points faibles éclipsent en partie ces atouts.

Il faut néanmoins rendre grâce aux auteurs qui relativisent la portée de leur étude en concluant que cet antiviral seul n’est probablement pas suffisant et qu’il faut envisager des associations médicamenteuses (deux antiviraux ou un antiviral et une autre classe médicamenteuse) pour continuer d’améliorer le pronostic des patients.

Cependant, force est de constater, même si les auteurs ne le discutent pas que le signal semble favorable en terme de mortalité pour les patients les moins graves. Evidemment, à ce stade il ne peut s’agir que d’une hypothèse qui nécessite une nouvelle étude randomisée portant sur cette population la moins grave.

Points faibles

1. Quelques bizarreries dans les Méthodes :
   1. Comme on l’a dit, au lieu d’un vrai placebo, les centres européens et « certains autres centres hors USA » ont utilisé comme comparateur du sérum salé isotonique. Dans ce cas, le verum comme le « placebo » avaient leurs récipients et tubulures enveloppés afin de masquer l’apparence du produit administré. Il n’est pas précisé qui était responsable de ce camouflage et comment on s’assurait du maintien du caractère aveugle de l’administration.
   2. L’objectif primaire a été changé en cours de protocole (après l’inclusion d’un petit nombre de patients cependant) : celui qui est devenu l’objectif secondaire majeur (à savoir le changement dans la gravité du statut clinique à J15) était initialement l’objectif principal. Il a été remplacé par l’objectif « guérison ». Néanmoins, cette modification est argumentée et peut se comprendre. Et de fait ce critère devenu secondaire est lui aussi positif dans l’analyse (on ne le détaille pas ici).
   3. Le comité de suivi indépendant (DSMB) a décidé alors que le recrutement était terminé mais le suivi toujours en cours qu’il était possible de rendre publics les résultats préliminaires apparemment favorables et que les investigateurs avaient le droit de connaître le traitement reçu par leurs patients avant la fin du suivi et de demander qu’ils reçoivent le remdesivir au lieu du placebo. Les résultats semblaient justifier qu’Antoni Fauci (l’autorité scientifique du NIH en charge de la gestion de l’épidémie) ait communiqué publiquement (propos rapportés par le New York Times https://www.nytimes.com/2020/04/29/health/gilead-remdesivir-coronavirus.html) à leur sujet avant même leur publication disant que le remdesivir deviendrait le «standard of care» pour les patients COVID-19. On a vu plus haut que cette décision du DSMB n’avait probablement pas modifié les résultats.
   4. Les chiffres de mortalité sont donnés à J14 alors qu’il était prévu de les donner également à J28 et que le critère de jugement principal a été donné à J28. Quand c’est flou….
   5. On lit une phrase renversante à la fin du manuscrit (avec les déclarations de conflits d’intérêt, mais nulle part dans la discussion) : « Des employés de Gilead science (la firme qui produit le Remdesivir) ont participé aux discussions sur le protocole et aux conférences hebdomadaires téléphoniques avec les équipes.
   6. Finalement, …mais est-ce une bizarrerie tant c’est (hélas) fréquent : plusieurs des auteurs de l’étude avaient reçu un financement pour leur recherche ou des honoraires de la part de Gilead.

Toutes ces particularités sont largement discutées dans un Editorial du British Medical Journal (qui se fait régulièrement le plaisir d’épingler ses petits camarades des 3 autres grands journaux généraux à propos notamment de la gestion des conflits d’intérêt) intitulé « Influence commerciale et COVID-19 » qui écrit même à propos de l’influence de Gilead qu’il s’agit d’« un niveau d’engagement suggérant que cette étude ne pouvait pas être regardée comme indépendante de la firme » [1].

On doit néanmoins à l’objectivité de dire que toutes ces « particularités » qui seraient probablement rédhibitoires pour qu’un tel article soit accepté dans une revue prestigieuse hors du contexte de course échevelée à la publication (où le pire est plus fréquent que le meilleur) générée par cette épidémie ne semblent néanmoins pas avoir affecté les résultats de façon évidente comme on le discutera plus bas

2. En fait le point faible essentiel est avant tout l’objectif primaire à savoir la « guérison »
   définie comme on l’a vu comme le retour à domicile (avec ou sans oxygène…) ou le maintien à l’hôpital seulement pour raison d’isolement. Les malades qui ont bénéficié du traitement étaient les moins graves, comme on l’a vu. Une fois encore, la mortalité globale ne différait pas avec Remdesivir. Certes, rentrer un peu plus vite chez soi est agréable. Cela change-t-il quelque chose au plan médico-économique ? Le prix que Gilead semble être sur le point d’obtenir est de 390 USD par flacon (https://www.industriepharma.fr/covid-19-gilead-fixe-le-prix-du-remdesivir,111716 et https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/6/an-open-letter-from-daniel-oday-chairman--ceo-gilead-sciences). Sachant que dans l’étude les patients ont reçu une dose de charge de deux flacons puis un par jour pendant les 9 jours suivants, cela mettrait le prix du traitement à 4290 dollars. A mettre en face du prix des 4 jours d’hospitalisation économisés. Certes les USA chiffrent ce prix à 12000 USD (https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/6/an-open-letter-from-daniel-oday-chairman--ceo-gilead-sciences) ce qui est bien supérieur au prix de 4 jours d’hospitalisation conventionnelle en France. De plus le prix du traitement est calculé pour 5 jours et donc 2340 USD alors que dans l’article analysé ici, la durée était de 10 jours. Les raisons pour cette réduction de durée sont peut-être à chercher dans un autre article que l’on analyse un peu plus bas mais ne sont pas scientifiquement logiques. Au total,  ce critère de jugement ne semble ni très pertinent sur le plan médical, ni sur le plan économique.
    
3. Enfin, comme expliqué précédemment, le remdesivir ne change rien au sort des malades les plus graves.

Commentaires et mise en perspective

Le degré des imprécisions et/ou approximations dans cette étude rappelle la célèbre réplique que fait Michel Simon à Louis Jouvet dans « Drôle de drame » (film culte de Marcel Carné en 1937) : Au total Le second lui demande «Et où demeurent-ils exactement ces amis qui ont la rougeole » ? à quoi le second répond : - « Dans les environs de Brighton, je crois... ». S’ensuit la réplique passée à la postérité « Bizarre, Bizarre… »

Mais après tout ce n’est pas pire que la moyenne des études observationnelles ou randomisées publiés sur le sujet depuis qu’une complication majeure de la COVID-19 semble être une encéphalopathie grave chez les docteurs.

Simplement, on peut critiquer cet article plus avant en le mettant en perspective avec d’autres. Tout d’abord une étude financée par Gilead, elle aussi publiée dans le NEJM [2]. C’est une étude observationnelle de 53 patients traités de façon compassionnelle par Remdesivir. On apprend que 68% des patients se sont améliorés. Voilà qui méritait publication et a de quoi susciter la jalousie méthodologique d’un savant de Marseille.

Et surtout, une autre étude financée également par Gilead qui a également conçu et conduit l’étude ainsi que le monitoring et l’analyse statistique [3]. On y lit une phrase étonnante: « The initial draft of the manuscript was prepared by a writer employed by Gilead Sciences, with input from all the authors». Cette étude a comparé deux durées de traitement : 10 jours comme dans l’article analysé ici ou 5 jours. L’étude a inclus 200 malades dans le groupe « 5 jours » et 197 dans le groupe « 10 jours ».  Bien que l’article indique que les deux groupes n’ont pas différé (après ajustement…) sur l’objectif primaire qui était la réduction de la sévérité de l’état clinique, une analyse (non présentée dans l’étude) mérite d’être réalisée. En effet, la Table 2 de l’article indique qu’à J14, la somme du nombre de patients décédés et de ceux vivants sous ventilation mécanique invasive et/ou sous ECMO était de 32/200 dans le groupe « 5 jours» et de 54/197 dans le groupe 10 jours. Un simple chi-2 montre que cette différence est très significative (p< 0,006).

Cette étude ne permet clairement pas d'affirmer que 10 jours de traitement sont sans danger par rapport à 5 jours et l'absence de données sur la mortalité à plus long terme est problématique.

Trois conclusions peuvent en fait être tirées

1. Le remdesivir ne semble avoir aucune utilité en réanimation
2. L’hypothèse d’une réduction de mortalité chez les patients les moins graves mériterait d’être testée prospectivement
3. Les interrogations suscitées par l’influence de Gilead sur la conduite et l’interprétation des études apportent de l’eau au plus mauvais moulin qui soit : celui du complotisme qui fait considérer les détracteurs de l’hydroxychloroquine comme des émissaires stipendiés de l’industrie pharmaceutique et de Gilead en particulier. C’est un des effets secondaires des conflits d’intérêt : non seulement ils mettent l’intégrité de la science en danger [4] mais encore ils permettent aux populistes de s’appuyer sur un argumentaire du genre « tous pourris ». Il sera très difficile de faire reculer le populisme. Il pourrait être plus simple de réduire les conflits d’intérêt.

CONFLIT D'INTÉRÊTS

Article commenté par Didier Dreyfuss, Stéphane Gaudry et Damien Roux

Didier Dreyfuss et Stéphane Gaudry déclarent n'avoir aucun lien d'intérêt.

Damien Roux déclare le lien suivant : reçu honoraire de consultant de la part d’Astellas pour un sujet sans lien avec celui-ci

Le contenu des fiches REACTU traduit la position de leurs auteurs, mais n’engage ni la CERC ni la SRLF.

Envoyez vos commentaires/réactions aux auteurs (didier.dreyfuss@aphp.fr ; damien.roux@aphp.fr) et/ou à la CERC.

Références

1. Moynihan R, Macdonald H, Bero L, Godlee F. Commercial influence and covid-19. BMJ. 2020;369:m2456.

2. Grein J, Ohmagari N, Shin D, Diaz G, Asperges E, Castagna A, et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020;382:2327–36.

3. Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, Marks KM, Bruno R, Montejano R, et al. Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020;

4. Lemmens T. Conflict of interest in medical research. In: Emanuel E, Grady C, Crouch R, Lie R, Miller F, Wendler D, editors. The Oxford Textbook of Clinical Research Ethics. New York: Oxford University Press; 2008.

CERC

JB. LASCARROU (Secrétaire)
K. BACHOUMAS
SD. BARBAR
G. DECORMEILLE
N. HEMING
B. HERMANN
G. JACQ
T. KAMEL
JF. LLITJOS
L. OUANES-BESBES
G. PITON
L. POIROUX