Hydroxychloroquine : strike out !

Question posée

Le traitement par hydroxychloroquine (HCQ) des patients COVID-19 admis aux urgences pour une insuffisance respiratoire aiguë réduit-il le risque d’atteindre un objectif composite composé d’intubation et ou de décès.

Le critère de jugement principal

Le critère de jugement principal était un critère composite comportant le décès ou le recours à la ventilation mécanique au cours du suivi de l’étude.

Type d’étude

Rétrospective, monocentrique.

Population étudiée

Patients adultes, admis aux urgences pour des signes d’insuffisance respiratoire aiguë sur infection à COVID-19 prouvée par PCR.

Méthode

Il s’agit d’une étude rétrospective ayant inclus tous les patients adultes admis dans un hôpital new yorkais et qui avaient une PCR positive au SARS-CoV-2 dans les écouvillons nasopharyngés ou oropharyngés obtenus à tout moment au cours de leur hospitalisation du 7 mars au 8 avril 2020. Un protocole institutionnel recommandait l’administration d’HCQ aux patients qualifiés de modérés à sévères (SpO2<94% en air ambiant). Les patients traités par HCQ recevaient la dose de 600 mg deux fois le jour 1, puis de 400 mg par jour pendant 4 jours supplémentaires. L’azithromycine à la dose de 500mg le jour 1, puis de 250 mg par jour pendant 4 jours de plus était une option thérapeutique supplémentaire suggérée. Etaient exclus de l’étude les patients intubés, décédés ou transférés dans un autre établissement dans les 24 heures qui suivait leur présentation aux urgences.

Résultats essentiels

Sur les 1446 patients admis à l’hôpital,1376 patients ont été inclus dans l’analyse. Parmi les patients inclus 811 (58,9%) ont reçu de l’HCQ. Le traitement a été instauré dans les 24 heures suivant l’admission pour 45.8% des patients et pour 85.9% dans les 48 heures. La durée médiane du traitement des patients était de 5 jours. Les patients du groupe HCQ présentaient une forme plus sévère de pneumonie hypoxémiante que le groupe sans traitement avec un rapport P/F à 223 vs 360 respectivement (P<0.05).

Sur l’ensemble des patients, 346 patients (25,1%) ont présenté le critère de jugement principal :

• 166 patients sont décédés sans avoir été intubé,
• 180 ont été intubés dont 66 sont décédés par la suite.

Dans l’analyse non ajustée, les patients qui avaient reçu de l’HCQ étaient plus susceptibles d’être intubés ou de décéder par rapport à ceux qui n’avaient pas reçus ce traitement (RR, 2,37 ; IC à 95%, 1,84 à 3,02).

Après appariement des données, 811 patients qui ont reçu de l’HCQ ont pu être appariés à 274 patients qui n’ont pas eu ce traitement. Les différences entre l’HCQ et les variables de pré-traitement ont été atténuées dans les échantillons appariés au score de propension par rapport aux échantillons non appariés (toutes les différences moyennes standardisées sont inférieures à 0.1 en dehors de l’administration de corticoïdes : Figure S2). L’analyse multivariée avec une pondération de probabilité inverse selon le score de propension, montre qu’il n’y avait pas d’association significative entre l’utilisation d’HCQ et le critère de jugement principal composite (RR, 1,04 ; IC à 95%, 0,82 à 1,32), Il n’y avait également pas d’association significative entre le traitement par l’azithromycine et le critère composite (RR, 1,03 ; IC à 95%, 0,81 à 1,31).

Commentaires

Depuis le début de la pandémie un intérêt médiatique significatif a été porté à l’HCQ. Des données précliniques suggéraient une efficacité in vitro, néanmoins les premières données cliniques se heurtaient à un niveau de preuve faible (petite taille des échantillons, essais non randomisés, absence de groupe placebo) ou évoquaient un sur-risque cardiaque : allongement du QT.¹

Les auteurs rapportent dans cette étude l’absence de bénéfice ou de risque plus élevé de prise d’hydroxychloroquine sur le score composite décrit en sus, à savoir le recours à la ventilation mécanique et le décès des patients à moyen terme. Des résultats récents d’une étude observationnelle multicentrique comparative menée sur 181 ne montrent également pas de bénéfice de l’HCQ : le traitement par HCQ ne modifiait pas le recours aux soins intensifs à J21, la mortalité à J21, ni l’apparition d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë (2). Une seconde étude randomisée portant sur 150 patients en Chine aboutit à la même conclusion de non supériorité de l’HCQ (3). Enfin une large (671 hôpitaux, 96032 patients) étude publiée très récemment dans le Lancet confirme ces données et observe une augmentation significative de la mortalité hospitalière y compris après multiples méthodes d’ajustement pour les patients recevant de l’HCQ seule ou en association à un macrolide (4) (Attention, suite à l’impossibilité de vérifier les données sources, ce manuscript a été rétracté par le Lancet le 4 juin 2020: https://www.thelancet.com/lancet/article/s0140673620313246).

Points forts

• L’échantillon étudié est relativement conséquent.
• L’analyse statistique est effectuée après avoir eu recours au score de propension, et cela dans le but d’équilibrer les deux groupes et de pallier l’effet de la non randomisation du traitement. Les différentes approches statistiques tels que la régression multivariée, la pondération de probabilité inverse selon le score de propension et l’ajustement aux caractéristiques démographiques et clinico-biologiques du patient sont toutes concordantes.

Points faibles

• Etude observationnelle
• Étude monocentrique sur bases de données.
• Un essai clinique randomisé est la meilleure approche pour déterminer si un bénéfice peut être attribué ou non à une intervention thérapeutique, cette étude doit donc être complétée par un essai randomisé en double aveugle.
• La survenue d’une autorisation provisoire de prescription par la FDA au milieu de l’étude (30 Mars 2020) est un biais ayant pu influençer le choix des prescriptions.
• Le score de propension bien qu’intégrant 46 co-variables n’explique pas complètement la variable prédite (C statistic : 0.81). Des biais de confusion non mesurés demeurent possible.
• Il existait des données manquantes pouvant induire un biais dans l’analyse. Néanmoins, il s’agissait principalement de données de biologie.

Implications et conclusions

L’administration d’HCQ n’est pas associée à une réduction de la mortalité ou du recours à la ventilation mécanique chez des patients présentant une pneumopathie modérée à sévère COVID-19.

CONFLIT D'INTÉRÊTS

Article commenté par Toufik KAMEL pour la CERC.

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêt.

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LIENS UTILES

1. Mercuro, Nicholas J., et al. « Risk of QT interval prolongation associated with use of hydroxychloroquine with or without concomitant azithromycin among hospitalized patients testing positive for coronavirus disease 2019 (COVID-19). » JAMA cardiology(2020) .
2. https://doi.org/10.1136/bmj.m1844 Mahevas M
3. https://doi.org/10.1136/bmj.m1849 Zhengyan Wang
4. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31180-6/fulltext. Manuscrit Rétracté :
   https://www.thelancet.com/lancet/article/s0140673620313246.

CERC

JB. LASCARROU (Secrétaire)
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