Choc cardiogénique : stimulation β trop c’est trop !

Question évaluée :

Les médecins réanimateurs sont souvent amenés à prendre en charge des patients en choc cardiogénique. Il s’agit d’un syndrome menaçant, pouvant compliquer de nombreuses maladies, de nature strictement cardiaque, avec en première ligne le syndrome coronaire aigu, et d’autres pathologies comme la myocardite ou les valvulopathies, plus rarement d’autres étiologies comme l’embolie pulmonaire, le sepsis ou les causes toxiques.
Ces dernières années, de nombreuses études ont permis de valider l’intérêt des techniques avancées de support hémodynamique telles que l’ECMO, et de formaliser des recommandations pour la pratique notamment en ce qui concerne la revascularisation précoce dans l’infarctus du myocarde. En revanche, certains aspects de la prise en charge du choc cardiogénique demeurent controversés, c’est le cas en particulier du traitement pharmacologique (1) ; question évaluée dans cette étude.

Type d’étude :

Levy et al. ont comparé dans un essai randomisé en double aveugle et sur bras parallèles, l’efficacité et la tolérance de la noradrénaline vs l’adrénaline pour le traitement du choc cardiogénique.

Population étudiée :

Cette étude a inclus 57 patients adultes (30 dans le bras noradrénaline et 27 dans le bras adrénaline), hospitalisés en réanimation pour prise en charge d’un choc cardiogénique dans les suites d’un geste de revascularisation pour infarctus du myocarde récent.

Méthodes :

Il s’agit d’une étude multicentrique (9 services de réanimation) conduite sur une période de 5 ans (de septembre 2011 à Juin 2016). La randomisation a utilisé une liste préétablie par ordinateur, avec des blocs de 4, et des enveloppes opaques, telles que seul le pharmacien de chaque centre avait connaissance des traitements reçus par les patients. Les traitements de l’étude étaient titrés par paliers de 0,2 µg/kg/min sans limite maximale pour maintenir une pression artérielle moyenne à 65-70 mmHg. Le critère de jugement principal pour l’efficacité était la variation de l’index cardiaque et pour la tolérance la survenue d’un choc réfractaire. Il était prévu d’inclure 40 patients par bras pour détecter une différence moyenne d’au moins 0,38 l/min/m2 pour l’index cardiaque.

Résultats :

L’étude a été arrêtée prématurément après l’inclusion du 57ème patient en raison d’une proportion jugée trop élevée de choc réfractaire, notamment dans le bras adrénaline.
Comparativement à la noradrénaline, l’adrénaline a davantage augmenté l’index cardiaque, un effet précoce mais transitoire (jusqu’à 6 heures post-randomisation), , témoignant d’une action inotrope supérieure. Malheureusement, l’adrénaline a eu un effet chronotrope plus important associé à une plus forte augmentation du double produit et donc de la consommation myocardique d’oxygène. (2) L’adrénaline a également entrainé une acidose lactique aérobique, sans différence significative entre noradrénaline et adrénaline concernant les indices de perfusion d’organe, notamment le SvO2 et la différence veino – artérielle de PCO2. Sans qu’il soit possible d’établir de lien de causalité, ces effets beta-adrénergiques semblent avoir été associés à un risque plus grand de choc réfractaire (37% vs 7% des patients dans le groupe « noradrénaline »), effet secondaire ayant conduit à l’arrêt prématuré de l’étude.

Commentaires :

Cette étude ré-ouvre la boite de Pandore sur la place des vasopresseurs dans le traitement du choc cardiogénique, et plus spécifiquement en post infarctus. Celle-ci n’a finalement fait l’objet que de peu d’études, dont la plupart ont des effectifs faibles et des résultats contradictoires (3). Conséquemment, les recommandations européennes sur l’utilisation des inotropes et vasopresseurs concluent à un faible niveau de preuve ne permettant pas d’établir un traitement de référence (4).
Les résultats de l’étude de Lévy et al. suggèrent une infériorité de l’adrénaline par rapport à la noradrénaline malgré un meilleur effet inotrope, en raison d’un risque accru de choc cardiogénique réfractaire. Il est à noter que cette complication grave n’était pas un critère de jugement planifié de cette étude.
Ces effets potentiellement délétères de l’adrénaline dans le choc cardiogénique post-infarctus sont donc très différents des effets observés dans le choc septique, de gravité comparable (5). En effet, dans le choc septique aucune différence n’est observée entre adrénaline et noradrénaline en termes de mortalité, de délai d’efficacité du traitement, de défaillances d’organe, de durée de séjour ou d’effets secondaires.
Cette différence entre chocs cardiogénique et septique pourrait être expliquée par les effets métaboliques myocardiques observés sous adrénaline, qui seraient délétères en situation d’ischémie myocardique. En effet, en post-infarctus immédiat, l’hyperstimulation beta-adrénergique pourrait majorer les dépenses énergétiques des myocytes et aggraver les lésions myocardiques liées au phénomène d’« ischémie-reperfusion » suivant la revascularisation percutanée, par altération du milieu extracellulaire, variation de la concentration de calcium intra- myocytaire et augmentation des concentrations de radicaux libres (6).
Les patients, n’étaient-ils pas trop beta-stimulés ?
Il est difficilement compréhensible que le plan méthodologique de l’étude ait permis d’associer adrénaline et dobutamine chez un même patient. Ainsi, 67% des patients randomisés dans le bras adrénaline ont reçu de la dobutamine à une dose moyenne de 6.1µg/kg/min, ce qui ne peut pas être considéré comme une pratique routinière. Il eût été préférable que les patients du bras adrénaline reçoivent un placebo de dobutamine, permettant de conserver le double insu et à certains patients du bras noradrénaline de recevoir de la dobutamine, comme précédemment publié (5).
Il est donc parfaitement concevable que ce ne soit pas l’adrénaline qui ait été délétère mais son association à la dobutamine, entrainant un effet inotrope négatif paradoxal par sur-stimulation beta-adrénergique, mécanisme physiopathologique analogue à celui constaté dans la cardiomyopathie de stress (7). Ce mécanisme est possiblement étayé par l’observation par Lévy et al. d’augmentation significative de la cytokine « de stress » GDF 15 sans modification des concentrations de troponine T ultrasensible et de NT-proBNP. En réanimation, une surmortalité liée à une sur-stimulation béta-adrénergique par fortes doses de dobutamine avait déjà été rapportée par Hayes et al. (8) (9).

Points forts :

Il s’agissait d’un essai multicentrique, randomisé en double insu minimisant les biais de sélection et de performance. La population étudiée était plutôt homogène et correspondant à un problème clinique majeur.

Points faibles :

Le critère de jugement principal n’est pas un critère « centré » sur le patient, mais un critère intermédiaire. Il aurait pu être souhaitable d’utiliser comme critère principal la survie, ou un critère composite basé sur mortalité et suppléances vitales (e .g. nombre de jours vivant sans suppléance hémodynamique ni respiratoire).
La modification secondaire (après la fin du recrutement) du plan d’analyse statistique et des critères secondaires est une source majeure de biais. Enfin, le choix de rendre possible l’association adrénaline plus dobutamine a probablement défavorisé le bras adrénaline.

Implications et conclusions :

L’hyperstimulation beta-adrénergique par association adrénaline plus dobutamine est délétère chez les patients avec peu de réserve fonctionnelle, comme dans les états de choc, notamment d’origine ischémique. Il n’existe pas de traitement pharmacologique standard univoque pour le choc cardiogénique et celui-ci doit être adapté à l’étiologie.

Dernière mise à jour : 07/08/2019