Efficacité et sécurité de l’acide tranexamique dans l’hémorragie digestive : résultats de l’essai randomisé contrôlé international HALT-IT

Question évaluée

L’hémorragie digestive est une pathologie grave, associée à une mortalité de 10% pour les hémorragies digestives hautes. Dans l’hémorragie du post-partum et post traumatique, l’acide tranexamique, anti-fibrinolytique, diminue de la mortalité et le risque de récidive de saignement (1–3). Concernant son efficacité dans l’hémorragie digestive, une méta-analyse de la Cochrane portant sur 7 études avait montré une réduction de la mortalité (RR : 0·61, 95% CI 0·42–0·89; p=0·01). Cependant, cette méta-analyse  d’études de faibles effectifs,  sujettes à des biais de sélection et de publication, ne permettait pas de conclure sur l’efficacité de l’acide tranexamique et sur le risque d’évènements thromboemboliques. L’objectif de cette étude est d’évaluer dans un essai randomisé contrôlé l’effet de l’acide tranexamique sur la mortalité et sur les évènements thromboemboliques chez les patients présentant une hémorragie digestive.

Type d’étude

HALT-IT est une étude randomisée, contrôlée contre placebo, en double aveugle, internationale menée dans 164 hôpitaux à travers 15 pays issus des 5 continents.

Population étudiée

Les patients inclus devaient être majeur, présenter un saignement digestif cliniquement significatif menaçant le pronostic vital (définit par : une hypotension, une tachycardie, des signes de choc, la nécessité d’une transfusion, d’une intervention endoscopique ou chirurgicale en urgence), et, selon le clinicien responsable , il ne devait pas y avoir d’indication formelle à la prescription d’acide tranexamique. Au vu de l’urgence de la pathologie et de la gravité potentielle des patients, un consentement d’urgence était prévu quand le consentement ne pouvait pas être obtenu par le patient ou un proche.

Méthode

Le patient était inclus et randomisé afin de recevoir le traitement le plus rapidement possible. La randomisation était centralisée par bloc et non stratifiée. Le patient, les soignants et les investigateurs qualifiant la cause du décès étaient tous en aveugle du traitement reçu. Le patient recevait de l’acide tranexamique ou du placebo (NaCl 0.9%), avec un bolus initial de 1g sur 10 minutes suivi d’une perfusion de 3g sur 24 heures. Le recueil de données était poursuivi jusqu’à la survenue du premier évènement parmi le décès, la sortie de l’hôpital, le J28.

Le critère de jugement principal était le nombre de décès en lien avec l’hémorragie digestive à J5. Les critères de jugement secondaires étaient la mortalité toutes causes confondues à J28, la mortalité en lien avec l’hémorragie à J1 et J28, le taux de récidive de saignement à J1 J5 et J28, le nombre d’interventions nécessaires (radiologiques, endoscopiques, chirurgicales), le nombre de culots globulaires transfusés, les évènements thromboemboliques (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, accidents vasculaires cérébraux et infarctus du myocarde), les complications (dont l’épilepsie), le nombre de jours en réanimation et le statut fonctionnel (score de Katz). L’analyse des résultats a été faite en intention de traité modifiée, après exclusion des patients qui n’ont reçu aucun des traitements alloués, et des patients dont la cause du décès n’était pas connue. Une analyse en sous-groupe a été faite en fonction du temps d’administration du traitement (≤3h vs >3h), de l’origine du saignement (haute ou basse), de la présence ou non d’un saignement sur des varices œsophagiennes, et en fonction du score de Rockall.

Avec une puissance de 85% et un risque α bilatéral de 5%, 12000 patients étaient nécessaires pour détecter une diminution du taux de décès de 4% à 3% soit une réduction du risque de 25%.

Résultats essentiels

Au total, 12009 patients ont été randomisés et 11937 ont été inclus dans l’analyse finale primaire. Les caractéristiques démographiques et cliniques étaient similaires dans les 2 groupes. L’âge moyen était de 58 ans, 2/3 étaient des hommes. L’hémorragie était d’origine hautedans 89% des cas, 45% étaient suspectes de varices œsophagiennes et 42% des patients avaient une hépatopathie. Les décès en lien avec l’hémorragie digestive à J5 étaient similaires dans les 2 groupes : 3.7% dans le groupe acide tranexamique et 3.8% dans le groupe placebo (RR 0.99, 95% CI [0.82–1.18]). L’analyse per-protocole et l’analyse en sous-groupes ne montraient pas de différence sur la mortalité en lien avec l’hémorragie à J5.

Concernant les critères secondaires, les décès en lien avec l’hémorragie à J1, J28 et les décès toutes causes à J28 étaient comparables dans les 2 groupes. Le nombre de récidivesde saignement à J1 J5 et J28, le nombre d’interventions nécessaires, le nombre de culots globulaires transfusés et lesrisquesd’évènements vasculaires artériels(accidents ischémiques cérébraux, infarctus du myocarde) étaient également comparables dans le groupe acide tranexamique et placebo. Le risque de thromboses veineuses profondes ou d’embolie pulmonaire était plus élevé dans le groupe acide tranexamique que dans le groupe placebo, et ce résultat était identique après exclusion des patients qui n’avaient pas reçu la dose continue (RR 2.11, 95% CI [1.24–3.59]). Ce risque semblait plus élevé chez les patients avec une hépatopathie ou suspects de rupture de varices œsophagiennes que chez les patients ayant une autre cause de saignement. Plus de patients dans le groupe acide tranexamique ont présentés des crises convulsives que dans le groupe placebo (0.6% vs 0.4%; RR 1.73, [1.03–2.93]). Les autres complications, le nombre de jours en réanimation, et le score Katz (échelle de dépendance) étaient similaires dans les deux groupes.

Commentaires

Il s’agit du premier essai contrôlée randomisé multicentrique de cette ampleur évaluant l’efficacité et la sécurité de l’acide tranexamique ou cours de l’hémorragie digestive et ces résultats sont discordants avec ceux de la méta-analyse de la Cochrane (4). L’acide tranexamique avait pourtant déjà démontré son efficacité sur la réduction de la mortalité au cours des hémorragie du post-partum (3) et des hémorragies post-traumatiques (1,2), et sans augmentation du risque d’évènements thromboemboliques.  Plusieurs hypothèses sont avancées par les auteurs afin d’expliquer ces différences.

Par analogie aux hémorragies post traumatique et du post partum (5), l’acide tranexamique serait plus efficace administré dans les toutes premières heures suivant le début de l’hémorragie. Dans l’hémorragie digestive, il est beaucoup plus difficile de connaitre l’heure exacte du début et plus de 80% des patients de l’étude étaient inclus après les 3h suivant l’apparition des premiers symptômes. De plus, près de la moitié des hémorragies digestives étaient en lien avec une rupture de varices œsophagiennes ou associées à une hépatopathie. Cependant, le profil fibrinolytique peut différer chez ces patients, et expliquer l’absence de diminution sur la mortalité et l’augmentation du risque d’évènements thromboemboliques (6).

L’utilisation de doses plus importantes et plus prolongées que dans les études sur les hémorragies du post partum et post traumatique pourrait expliquer le risque thromboembolique et le risque d’épilepsie.

Points forts

Le point fort incontestable de cette étude est sa puissance, avec près de 12000 patients randomisés et son design, randomisée contre placebo, en triple aveugle, multicentrique, internationale, ce qui lui confère une bonne validité interne et externe, ce qui rend extrapolable ces résultats.

Points faibles

Un des points faibles de cette étude est le biais de classement lié à la difficulté à avoir l’heure exacte du début de l’hémorragie, or l’acide tranexamique aurait un intérêt à la phase très précoce de l’hémorragie. L’autre point faible concerne le critère d’inclusion qui était l’absence d’indication formelle à l’utilisation d’acide tranexamique. En effet, ce choix était laissé à l’appréciation du clinicien, en fonction de sa conviction personnelle sur l’intérêt d’utiliser ou non l’acide tranexamique dans cette indication.

Implications et conclusions

Cette étude n’a pas démontré que l’acide tranexamique diminuait le risque de décès chez les patients présentant une hémorragie digestive, en revanche, le risque d’épilepsie et d’évènements thromboemboliques semblait majoré. L’utilisation de l’acide tranexamique au cours des hémorragies du post partum et post traumatique ne peut pas être extrapolé aux hémorragies digestives, bien que les résultats de cette étude ne permettent pas d’exclure une potentielle efficacité de l’acide tranexamique chez certains sous-groupes de patients, à la phase très précoce de l’hémorragie digestive. A la lumière de ces résultats, l’utilisation de l’acide tranexamique ne doit pas être recommandée au cours de l’hémorragie digestive en dehors d’essai clinique.

Dernière mise à jour : 20/11/2020