Fonctionnelle ou organique : AKI ressembles-tu ?

Question évaluée :

Les études histologiques sur l’insuffisance rénale aiguë (AKI) en réanimation ont mis en évidence le manque de corrélation entre l’élévation de la créatininémie et les lésions histologiques constatées. L’insuffisance rénale aiguë (AKI) a été consensuellement définie et stratifiée selon la créatinémie plasmatique et la diurèse. Cependant, ce concept regroupe des entités cliniques et physiopathologiques variées qui impliquent des mécanismes cellulaires complexes et différents aboutissant à une diminution de la fonction excrétrice rénale. La question posée par les auteurs était de savoir si les voies impliquées dans la physiopathologie de l’insuffisance rénale fonctionnelle et celles impliquées dans l’insuffisance rénale organique étaient communes.

Type d’étude :

  • Etude expérimentale

Population étudiée

  • Modèles animaux murins
  • Echantillons humains (urines) de patients avec AKI

Méthodes :

  • Deux modèles animaux murins (souris C57Bl6) sont utilisés : Le modèle vAKI (AKI fonctionnelle) par déplétion hydrosodée (diminution des apports en eau et nourriture/administration de diurétiques de l’anse) et un modèle iAKI d’ischémie reperfusion rénale (clampage bilatéral des artères rénales pendant 10min) pour l’AKI organique. La microdissection au laser était utilisée pour séparer les régions d’intérêts du rein (cortex, médullaire externe, médullaire interne) et l’ARN extrait afin de réaliser le séquençage du transcriptome.
  • Analyse des données cliniques et échantillons humains : la survenue d’une AKI était définie par une élévation de la créatininémie d’au moins 26µmol/L par rapport à la créatininémie de base. Les échantillons d’urine étaient collectés à l’arrivée des patients aux urgences (cohorte prospective multicentrique).
  • Analyse du protéome urinaire afin d’identifier des biomarqueurs urinaires candidats qui étaient surexprimés au cours des différentes formes d’AKI. 

Résultats essentiels :

Dans les deux modèles murins, l’élévation de la créatininémie était similaire. Cependant, l’analyse des différents domaines anatomiques du rein mettait en évidence des profils transcriptomiques différents selon l’étiologie de l’AKI. Ainsi, la majorité des gènes surexprimés au cours de l’iAKI ne l’étaient pas au cours de la vAKI sans chevauchement entre les 2 groupes. De plus, les gènes surexprimés au cours de l’iAKI prédominaient dans la médullaire externe, tandis que ceux surexprimés au cours de la vAKI prédominaient dans la médullaire interne. Les gènes impliqués dans l’iAKI étaient essentiellement des gènes impliqués dans l’inflammation et la mort cellulaire. Aucune de ces voies n’était modulée dans le groupe vAKI. A l’inverse, la vAKI induisait l’expression de gènes impliqués dans le métabolisme, le transport d’ions et l’osmorégulation, essentiels à la réponse normale du rein à une déplétion volémique. Les auteurs montrent que l’expression des gènes différentiellement exprimés au cours de la vAKI se normalise dans les 24h suivant la correction du volume extracellulaire.

Chez l’homme, les auteurs ont testé 40 protéines dans les urines de patients ayant une AKI « pré-rénale » et une AKI organique, la distinction clinique se faisant sur la réversibilité de l’insuffisance rénale avec le remplissage vasculaire. Comme chez la souris, certaines protéines étaient retrouvées uniquement dans les urines de patients ayant une AKI organique. Inversement, d’autres étaient retrouvées spécifiquement dans les AKI fonctionnelles. Enfin, des biomarqueurs urinaires connus comme le NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin) ou la VDBP (vitamine D binding protein) avaient une bonne spécificité pour l’AKI organique.

Commentaires :

Cette étude expérimentale et translationnelle montre pour la première fois que les voies cellulaires impliquées dans les AKI fonctionnelle et organique sont différentes, suggérant qu’il s’agit bien là de deux entités cliniques et physiopathologiques distinctes. Ainsi, l’idée selon laquelle la vAKI évoluerait vers l’iAKI et qu’il ne s’agirait que d’une seule maladie à des stades différents semble remise en question par ces données. L’AKI pré-rénale induit des mécanismes moléculaires protecteurs et semble donc correspondre à une réponse appropriée à une déplétion volémique sans induire de dommages cellulaires tubulaires. A l’inverse, l’AKI organique entraine plutôt la surexpression de gènes impliqués directement dans l’inflammation et la mort cellulaire, potentiellement responsables de lésions rénales persistantes.

Points forts :

  • Méthodologie expérimentale solide avec confirmation des données expérimentales sur une cohorte de patients
  • Suggestion pour la première fois de l’absence de continuum entre deux formes d’AKI souvent considérées comme une seule et même entité
  • Identification de plus de 1000 gènes impliqués dans l’AKI organique et de nouveaux biomarqueurs urinaires
  • Détection de gènes spécifiques impliqués dans la réponse au remplissage vasculaire

Points faibles :

  • L’interprétation de la partie «translationnelle» chez l’homme est difficile car : 1) les AKI organiques regroupent des entités probablement très différentes incluant notamment des causes tubulaires, vasculaires, ischémiques, des sepsis ou des causes glomérulaires ; 2) les prélèvements urinaires sont faits à des temps variables par rapport au début de l’agression rénale
  • Absence de données cinétiques permettant de suivre l’évolution des profils d’expressions géniques au cours du temps, ne permettant donc pas de conclure définitivement quant à l’absence de relation temporelle entre AKI fonctionnelle et organique.

Implications et conclusion :

Cette étude expérimentale et translationnelle pourrait permettre le développement de nouveaux biomarqueurs en routine afin de distinguer les différents mécanismes d’AKI ainsi que leur réversibilité avec le remplissage vasculaire. Des données cinétiques seront maintenant nécessaires afin de suivre leur évolution dans le temps et des études cliniques prospectives devront valider l’intérêt pronostique et thérapeutique de ces biomarqueurs.

Dernière mise à jour : 09/03/2018