HIF1a reprogramme les monocytes de patients septiques vers un statut « immunosupprimé »

Question évaluée :

Le sepsis est caractérisé par une réponse inflammatoire inadaptée à l’infection. L’évolution fréquente vers une immunodépression est communément acceptée aujourd’hui bien que les mécanismes moléculaires qui conduisent à cet état soient encore très mal connus. Les auteurs étudient ici comment un facteur de transcription, HIF-1a (Hypoxia-Inducible Factor-1a), est impliqué dans le développement d’altérations fonctionnelles au niveau des monocytes de patients septiques.

Méthodologie :

Recherche translationnelle, ex vivo, réalisée à partir de monocytes purifiés de patients en sepsis et de volontaires sains. Les patients présentant une bactériémie à BGN dans le cadre d’une infection urinaire étaient inclus dans l’étude et des prélèvements étaient réalisés à deux temps : dans les 4 heures (groupe « sepsis ») après l’admission pour sepsis (exclusion a posteriori en fonction des résultats bactériologiques), et entre 1 et 3 mois après la sortie de réanimation (groupe « recovery »). Plusieurs approches complémentaires (transcriptomique, fonctionnalité cellulaire, inhibition/activation de certaines protéines de la voie de signalisation du récepteur au LPS (TLR4)) sont utilisées pour évaluer le rôle du facteur HIF1a dans la survenue des altérations monocytaires décrites dans le sepsis et associées à la mortalité des patients.

Résultats essentiels :

En comparant par transcriptomique le groupe « sepsis » au groupe « recovery », les auteurs déterminent un ensemble de gènes dont l’expression est modulée lors du sepsis. Une grande majorité d’entre eux est liée à la réponse immune. En analysant la modulation du transcriptome de ces monocytes en réponse à une stimulation ex-vivo par LPS, les auteurs confirment que les monocytes de patients septiques en phase aiguë présentent un phénotype notamment caractérisé par une inhibition de la production de cytokines pro-inflammatoires connue dans la littérature sous le nom de « tolérance à l’endotoxine ». Sur la base de ces premiers résultats et de données expérimentales publiées par ailleurs, les auteurs concentrent ensuite leurs investigations sur HIF1a et montrent son implication dans l’apparition du phénotype de tolérance à l’endotoxine et établissent que cet effet est médié par l’induction de IRAKM, une protéine impliquée dans l’inhibition des voies de signalisation des récepteurs de l’immunité innée de type Toll-like (TLRs). Ainsi, au sein de monocytes de volontaires sains stimulés par du lipide A (LPA, une des partie du LPS qui se lie au TLR4), l’activation de HIF1a ou sa surexpression conduit, via l’augmentation d’IRAKM, à un phénotype de tolérance à l’endotoxine. De plus, ces monocytes sont capables d’induire la polarisation de lymphocyte T vers un phénotype T régulateur, une autre caractéristique des patients septiques. De manière concordante, l’inhibition de l’expression d’HIF1a bloque l’activation d’IRAKM après stimulation par du LPA.
De manière importante, il est à noter que les monocytes du groupe « sepsis » conservent une activité bactéricide et des fonctions angiogéniques et cicatrisantes (i.e., réparation tissulaire). Ces effets sont également médiés par HIF1a mais sont indépendants de IRAKM.

Commentaires :

Dans ce travail, les auteurs démontrent clairement qu’un facteur de transcription – HIF1a – est impliqué dans la survenue du phénotype de tolérance à l’endotoxine présenté par les monocytes humains en cas de sepsis. Ils montrent également que l’activité des monocytes n’est pas globalement altérée. En effet, il s’agit plus d’une adaptation pour prévenir une réponse inflammatoire exagérée, tout en favorisant un phénotype protecteur, permettant le remodelage tissulaire et l’angiogénèse, ainsi qu’une activité microbicide intacte afin de pouvoir continuer de phagocyter, détruire ou inhiber la croissance des bactéries. Cette observation conduit les auteurs à parler de reprogrammation des monocytes et leurs expériences évaluent le rôle d’HIF1a dans le contrôle de cette reprogrammation. Lorsque le facteur HIF1a est activé chez les patients septiques, il induit l’expression d’IRAKM qui conduit à un phénotype de tolérance à l’endotoxine, et permet par d’autres mécanismes (non dépendants de IRAKM), le maintien des fonctions microbicides, angiogéniques et de cicatrisation.
Ce mécanisme souligne une nouvelle fois les similitudes qui existent entre les altérations de l’immunité dans le sepsis et le cancer. En effet, HIF1a joue un rôle important dans certains cancers, en induisant différentes cellules myéloïdes aux propriétés immunosuppressives. Il est en ce sens une cible thérapeutique pour réduire la progression tumorale en bloquant l’immunodépression.

Point fort :

Il s’agit d’un véritable travail de recherche translationnelle, réalisé à partir de cellules humaines, de patients septiques et de volontaires sains. Le phénotype monocytaire n’est pas cantonné à une fonction unique potentiellement réductrice, mais analysé de manière globale.

Points faibles :

Ces résultats décrivent uniquement ce qui se passe au sein d’une petite cohorte (n = 7) de patients très sélectionnés présentant un sepsis urinaire à BGN. De plus, un seul prélèvement est réalisé dans les premières heures du sepsis (i.e., dans les 4 heures après admission). Il parait donc un peu exagéré d’affirmer que c’est un mécanisme de reprogrammation dans le « sepsis » en général. Il serait intéressant de confirmer ces résultats dans d’autres étiologies de sepsis, dans des compartiments autres que sanguins, et à d’autres points chronologiques de monitoring. Il n’est pas acquis que les effets sur la bactéricide ou sur les modifications post transcriptomiques soient stables au cours du temps. Toutefois, c’est également une force du travail de savoir se focaliser sur un groupe homogène de patients afin de pouvoir obtenir des résultats significatifs.

Implications et conclusions :

A la différence de nombreux leucocytes (lymphocytes, cellules dendritiques), victimes d’une apoptose importante, les monocytes ne sont pas diminués en nombre dans le sepsis mais présentent de sérieuses altérations fonctionnelles. Ces dernières sont associées à une évolution péjorative. La compréhension de la reprogrammation qu’ils subissent est donc cruciale dans le but de moduler efficacement la réponse immune de ces patients. A cet effet, ce travail montre clairement le lien entre HIF1a, IRAKM et tolérance à l’endotoxine. Une validation à plus large échelle est maintenant nécessaire pour évaluer la réelle portée de ces observations dans la pratique clinique.

Dernière mise à jour : 09/05/2016