La Hollande, l’autre pays des aminosides !

Question évaluée :

Intérêt de la gentamicine en cure courte dans le sepsis et le choc septique en réanimation ayant un faible niveau endémique de résistance bactérienne.

Type d’étude :

Etude observationnelle prospective bi-centrique.

Population étudiée :

Patients présentant en réanimation un sepsis sévère ou un choc septique (ancienne définition) à l’exclusion des pneumopathies, des infections du système nerveux central et des endocardites.

Méthode :

L’étude tirait parti d’une différence de protocoles d’antibiothérapie entre deux hôpitaux néerlandais, l’un préconisant d’ajouter de la gentamicine 1 à 3 jours (hôpital A), l’autre non (hôpital B) à un traitement par bêta-lactamine pour comparer les patients traités ou non par gentamicine (groupe G vs NG). Le critère de jugement principal était le nombre de jours en vie sans défaillance rénale (RIFLE ≥ 3), critère composite prenant en compte la mortalité et la survenue d’une insuffisance rénale aiguë (IRA) dans les 14 premiers jours de réanimation. L’analyse principale s’effectuait en per protocole. Une régression logistique a été réalisée avec comme variable à expliquer l’absence de survenue du critère composite (le patient reste vivant sans IRA), impliquant différentes variables explicatives telles que âge, SOFA à J1, choc, source d’infection, nombre de facteur de risque d’IRA.

Résultats essentiels :

Sur 648 patients inclus, 245 ont reçu de la gentamicine (72% dans l’hôpital A et 7% dans l’hôpital B) pour une durée médiane de 2 jours (IQR 1-3) et une dose médiane de 4.9 (IQR 4.2-5) mg/kg. L’incidence brute d’IRA dans les 14 jours était de 46% dans le groupe G vs 39% NG (p=0.06). Les odds-ratios associés « au risque » de rester sans IRA dans le groupe G était de 1.39 (IC 95% 1.00-1.94), de diminuer la durée du choc de 1.34 (OR ; IC95% 0.96-1.86) et de diminuer la mortalité de 1.41 (IC95% 0.94-2.12). Autrement dit, le traitement par G diminuait la chance de rester vierge d’IRA ou de décès de 39% (allant de 0 à 94%).

Commentaires :

Cette étude est issue d’une équipe renommée et s’intéresse à une question clinique pertinente pour laquelle les données de la littérature sont insuffisantes.

Points forts :

La population incluse est assez large en termes de comorbidités et le nombre de patients conséquent. L’analyse per-protocole est justifiée puisqu’il s’agissait de vérifier l’absence d’un effet néfaste (IRA), et il fallait donc en effet prendre l’hypothèse la plus défavorable à l’étude (en per-protocole, on n’analyse la survenue d’IRA que chez ceux qui ont vraiment reçu de la G ce qui augmente la chance de trouver un effet néfaste).

Points faibles :

Au regard de la validité interne de l’étude, plusieurs réserves sont à apporter.

En premier lieu, l’étude compare deux pratiques différentes sans randomisation des patients ni standardisation des prises en charge. Ainsi, les patients sont plus fragiles dans le groupe sans G vs avec G respectivement: cancer solide chez 101/403 (25%) vs 39/245 (16%), cancer hématologique chez 45/403 (11%) vs 12/245 (5%), déficit immunitaire chez 113/403 (28%) vs 39/245 (16%), p < 0,01 pour chaque item ce qui augmente le risque de mortalité dans ce groupe. De plus, les patients du groupe G recevaient moins souvent de carbapénèmes que ceux du groupe sans G (11/245 : 4% vs 62/403 : 15%, p < 0,01) augmentant encore la difficulté d’interprétation de la mortalité.

Concernant le risque rénal, les patients du groupe NG avaient plus de facteurs de risque d’IRA (IR préexistante, diabète et hypertension) que ceux du groupe G même si ces paramètres ont été inclus dans l’analyse multivariée. En revanche, les patients du groupe G recevaient plus de vancomycine que les patients du groupe NG (101/245 : 41% vs 73/403 : 18%, p < 0,01). Ce facteur n’a pas été initialement intégré dans l’analyse multivariée et il a fallu une analyse de sensibilité pour confirmer l’absence de modification des résultats. Les doses de noradrénaline utilisées n’ont pas été incluses comme facteur de confusion potentiel alors qu’elles étaient plus hautes dans le groupe recevant de la G (vitesse moyenne d’administration en ng/kg/ min : 182 (96–351) dans le groupe G vs 135 (89–256) dans le groupe NG, p < 0,01. En outre, il n’y avait pas de précision quant à la réalisation de tomodensitométrie avec injection, en particulier chez les patients ayant une fonction rénale déjà altérée.

Enfin, la population étudiée était définie de manière rétrospective (infection probable vs possible vs définie).

Au niveau de l’intervention, la dose de G était inférieure aux recommandations récentes (5 mg/kg vs 8mg/kg actuellement), et son délai d’administration était flou (dans les 24 premières heures) ce qui est dommage car le délai d’administration est connu pour être crucial dans la prise en charge du choc septique. Par ailleurs 7% des patients de l’hôpital B ont reçu de la G et 28% des patients de l’hôpital A n’ont pas reçu de G sans explication sur les raisons de déviance du protocole habituel.

Concernant le critère de jugement principal (nombre de jours en vie sans IRA), outre sa définition peu claire de l’IRA et l’absence de notification d’exclusion des IRA post-rénales, il était mesuré trop précocement (J14) par rapport au délai moyen de néphrotoxicité des aminosides de 9 jours. Ceci augmente le risque d’avoir analysé des IRA liées au choc septique plus qu’à la G. Par ailleurs, le traitement statistique du critère de jugement principal est peu clair entre la partie méthode où il est présenté comme une variable continue catégorisée en univariée mais sans que les catégories apparaissent dans l’analyse multivariée.

Sur le plan statistique, le choix d’une méthode d’ajustement à un score de propension (qui aurait pris en compte l’influence du tableau clinique sur la décision de prescrire la G) plutôt qu’une régression logistique aurait permis de mieux affirmer la causalité entre G et IRA. En outre, l’évolutivité du choc dans les trois premiers jours n’était pas prise en compte dans l’étude de l’IRA.

Après ajustement aux facteurs de confusion potentiels, le résultat sur le CJP est faible (ORa 1.39 IC95% [1.00-1.94]), la borne inférieure de l’IC95% étant à 1.

La validité externe est essentiellement perturbée par le caractère monocentrique néerlandais de l’étude, centre connu par son faible taux de résistance aux antibiotiques (confirmé dans l’étude, exemple 2% de souches résistantes à pipéracilline-tazobactam seulement) , le potentiel effet bénéfique de l’antibiothérapie empirique incluant un traitement par G sur la couverture du spectre étant donc minoré. Une autre limite majeure est l’exclusion des infections pulmonaires et des endocardites ainsi que, dans une moindre mesure, des infections du système nerveux central.

Implications et conclusions :

Le mérite de cette étude est d’avoir ré-ouvert le débat sur l’intérêt d’une bithérapie comprenant des aminoglycosides dans le choc septique, en l’absence de toute étude randomisée sur le sujet. Selon nous, les limites majeures de cette étude rendent les conclusions des auteurs, notamment celles de l’abstract (gentamicin « was associated with an increased incidence of renal failure but not with faster reversal of shock or improved survival »), trop catégoriques et ne peuvent constituer un argument pour abandonner les aminoglycosides dans le traitement initial du choc septique. Il est en particulier nécessaire d’analyser rigoureusement l’impact du choix de la bêta-lactamine associée aux aminosides qui semble être un élément pronostique important (1), avec dans cette étude, une augmentation de la prescription de carbapénèmes dans le groupe recevant de la gentamicine par rapport au groupe n’en recevant pas.

Dernière mise à jour : 13/06/2018