Les plaquettes : aussi des cellules immunitaires !

Question évaluée :

La thrombopénie est une anomalie fréquente au cours des états infectieux sévères, notamment liée à une coagulopathie de consommation. Au-delà de leur rôle hémostatique, les plaquettes sont dotées de diverses fonctions immunitaires et inflammatoires susceptibles d’influencer l’évolution d’un processus infectieux (1). Ce travail expérimental vise à préciser l’impact de la thrombopénie sur l’évolution d’une pneumonie bactérienne (2).

Type d’étude :

Etude expérimentale animale.

Méthodologie :

Il s’agit d’un modèle murin de pneumonie bactérienne induite par inoculation intranasale de Streptococcus pneumoniae. La déplétion plaquettaire était réalisée par administration de sérum de lapin anti-thrombocytaire murin ou d’anticorps anti-GP1b 2h avant l’inoculation puis 24 et 48h plus tard. Par ailleurs, des animaux non-thrombopéniques étaient soumis à une inhibition des fonctions d’agrégation plaquettaire par administration de clopidogrel, vérifiée par un temps de saignement après section de la queue de l’animal. Les critères d’évaluation étaient la survie, la clairance bactérienne pulmonaire et la dissémination systémique, les lésions inflammatoires pulmonaires et la production de cytokines.

Résultats essentiels :

La déplétion plaquettaire par l’une ou l’autre stratégie était très efficace comme en témoigne l’effondrement de la numération plaquettaire chez les animaux traités. Les animaux rendus thrombopéniques devenaient hautement susceptibles à la pneumonie à pneumocoque avec une mortalité de 73% contre 25% chez les animaux contrôles (n=15 souris par groupe, p<0.01).

L’analyse de la réponse de l’hôte a permis d’évoquer les mécanismes d’action potentiels des plaquettes dans ce contexte. Par rapport aux animaux contrôles, les conséquences de la thrombopénie au niveau pulmonaire semblaient relativement limitées, avec des charges bactériennes et des réponses cellulaire (recrutement de polynucléaires neutrophiles) et humorale (production de cytokines et chémokines) grossièrement similaires. Néanmoins, les animaux thrombopéniques présentaient des plages hémorragiques non observées chez les animaux non thrombopéniques. Les principales différences étaient observées dans les différents aspects de la réponse systémique. La thrombopénie était ainsi associée à une dissémination systémique accrue, caractérisée par des charges bactériennes sanguines ou spléniques 10 à 100 fois supérieures comparées aux animaux contrôles. En parallèle, la production systémique de cytokines (TNF-a, IL-6, IFN-gamma, IL-12) et chémokines (MCP-1) était augmentée, ainsi que la réponse procoagulante évaluée par la production de complexes thrombine-antithrombine.

Enfin, des souris non-thrombopéniques ont été traitées par du clopidogrel afin d’inhiber sélectivement les fonctions d’agrégation plaquettaire. Si les données brutes de survie ne sont pas fournies pour cette dernière expérience, aucune différence n’a été retrouvée en termes de charges bactériennes pulmonaires ou systémiques. Ces données suggèrent ainsi que les fonctions immunitaires des plaquettes sont dissociées de leurs propriétés hémostatiques.

Commentaires :

Cette étude expérimentale permet de mettre en perspectives les avancées récentes dans la compréhension des fonctions immunorégulatrices des plaquettes avec la valeur pronostique de la thrombopénie bien connue des cliniciens. Une thrombopénie absolue ou relative (diminution du chiffre de plaquettes au cours du temps) représente un facteur pronostique péjoratif indépendant en réanimation, qui peut témoigner d’un processus pathologique persistant mais qui, comme le suggère l’article commenté, pourrait donc en retour contribuer à l’altération des réponses immunes.

Si le rôle des plaquettes dans ce contexte semble essentiellement restreint au contrôle de la bactériémie, on peut regretter l’absence d’investigations plus mécanistiques ciblées sur la coopération entre plaquettes et polynucléaires neutrophiles et sur la compartimentalisation pulmonaire du processus infectieux. En effet, une fonction inflammatoire majeure des plaquettes est liée à la coopération avec les polynucléaires neutrophiles pour permettre d’une part leur recrutement au foyer infectieux, et d’autre part la formation de NETs (neutrophil extracellular traps) qui constituent un réseau extracellulaire tissulaire ou intravasculaire de fibres d’ADN provenant de polynucléaires neutrophiles, capable de piéger les pathogènes. Cette question a néanmoins été abordée dans un travail similaire de la même équipe dans un modèle murin de pneumonie à Klebsiella pneumoniae (3). Quelle que soit la profondeur de la thrombopénie, celle-ci ne modifiait ni le recrutement pulmonaire de polynucléaires neutrophiles ni la formation de NETs.  L’altération de la clairance bactérienne systémique rapportée dans l’article fait directement écho à un mécanisme original d’élimination des bactéries présentes dans le courant sanguin médié par les plaquettes. Dans un modèle de bactériémie à Staphylococcus aureus, les plaquettes étaient ainsi capables de détecter et d’emprisonner les bactéries au contact des cellules hépatiques de Kuppfer pour permettre leur phagocytose (4).

L’impact des transfusions de plaquettes, dont l’unique indication est jusqu’alors substitutive pour la prévention ou le traitement des hémorragies, mériterait d’être évalué dans ce contexte. Cependant, une déplétion plaquettaire immunologique telle qu’induite dans ce modèle, empêche une reconstitution secondaire par transfusion. Cet obstacle pourrait être contourné par l’avènement de souris recombinantes exprimant sélectivement le récepteur à la toxine diphtérique dans les plaquettes, permettant ainsi une déplétion plaquettaire conditionnelle par administration de toxine diphtérique (5).

Points forts :

  • Approche translationnelle de la physiologie plaquettaire vers la pathologie
  • Pertinence clinique du modèle expérimental
  • Distinction entre les fonctions hémostatiques et immunitaires des plaquettes

Points faibles :

  • Déplétion plaquettaire préalable à l’agression infectieuse.
  • Etude essentiellement descriptive
  • Absence d’investigations sur les relations entre plaquettes et polynucléaires neutrophiles.

Implications et conclusions :

Ce type de travail translationnel permet d’appréhender les fonctions immunitaires peu connues des plaquettes dans un modèle d’infection pertinent pour des cliniciens. Au-delà de l’apport physiopathologique indéniable de ce travail, les implications cliniques demeurent pour le moment limitées en l’absence de thérapeutiques spécifiques pour prévenir ou traiter la déplétion plaquettaire induite par les états infectieux sévères.

Dernière mise à jour : 09/05/2016