L’interleukine 3 : un nouvel acteur au cours du sepsis

Question posée :

L’interleukine-3 (IL-3) est une cytokine impliquée dans la survie, la prolifération et la génération des leucocytes. Les leucocytes jouent un rôle central dans la physiopathologie du sepsis via la production de cytokines comme l’IL-1b, l’IL-6 et le TNF-a. Cette étude vise à préciser le rôle de l’IL-3 au cours des infections graves chez l’animal en intégrant également des données chez l’homme.

Type d’étude :

Etude essentiellement expérimentale chez la souris associée à quelques analyses chez des patients ayant une infection grave.

Méthodologie :

Il s’agit d’un modèle murin de choc septique par ponction/ligature caecale (PLC) chez la souris réanimée et non-réanimée. Les auteurs ont étudié in vivo les effets de l’IL-3 en utilisant plusieurs approches, une invalidation génétique (Il-3-/-), une inhibition pharmacologique par injection d’anticorps neutralisant ainsi qu’une reconstitution par administration d’IL-3 recombinante chez les souris Il-3-/-. Chez l’homme, la production d’IL-3 a été évaluée dans le plasma ainsi que dans les cellules de rate de patients splénectomisés.

Les critères d’évaluation étaient la survie, l’inflammation systémique évaluée par la mesure plasmatique de cytokines (l’IL-1b, l’IL-6 et le TNF-a), l’infiltration leucocytaire tissulaire (poumon, foie) ainsi que la clairance bactérienne.

Résultats essentiels :

La déficience génétique en IL-3 (Il-3-/-) ainsi que l’inhibition pharmacologique par administration d’un anticorps neutralisant anti-CD123 dirigé contre le récepteur de l’IL-3 améliore la survie dans un modèle de choc septique (réanimé et non-réanimé) par péritonite chez la souris. Dans les deux cas, l’invalidation/inhibition de l’IL-3 s’accompagne d’une diminution des taux circulants de neutrophiles et de monocytes inflammatoires, d’une diminution des taux plasmatiques de cytokines pro-inflammatoires ainsi que d’une diminution de l’infiltration leucocytaire tissulaire (foie, poumon). Par contre, la clairance bactérienne n’est pas modifiée par rapport au groupe contrôle. L’administration d’IL-3 recombinante chez la souris Il-3-/- induit une augmentation des taux circulants de neutrophiles, de monocytes, de cytokines pro-inflammatoires et in fine une augmentation de la mortalité dans le modèle de péritonite.

En réponse à une infection, l’IL-3 est essentiellement produite dans les organes lymphoïdes comme le thymus, la rate et les ganglions par les lymphocytes T et B. La production d’IL-3 par les lymphocytes B semble essentiellement provenir d’une sous-population appelée lymphocytes B IRA pour Innate Response Activator, qui produisent également du GM-CSF et des IgM naturelles. Enfin, les auteurs ont réalisé une expérience de transfert adoptif de lymphocytes B péritonéaux, contenant une proportion importante de lymphocytes B de type IRA, chez des souris Il3-/- avant d’induire un choc septique par PLC. En comparaison avec les lymphocytes B contrôles Il-3+/+, le transfert de lymphocytes Il-3-/- s’accompagne d’une inflammation systémique moins marquée avec un taux de monocytes et de neutrophiles circulants plus bas, des concentrations plasmatiques de cytokines pro-inflammatoires plus basses et in fine un score de sévérité clinique d’infection moins important.

Chez l’homme, les taux plasmatiques d’IL-3 ne sont pas différents entre les patients septiques et les volontaires sains. Par contre, il existe une corrélation entre le taux plasmatique d’IL-3 et le taux de monocytes circulants (R2=0,73, P<0,001). Un taux plasmatique d’IL-3 élevé (>89,4pg/ml) est associé à un pronostic péjoratif dans 2 cohortes de patients en choc septique (n=40 et n=60). En utilisant des rates de patients splénectomisés, les auteurs ont montré que les lymphocytes B IgM +  humains produisent de l’IL-3.

Commentaires :

Cette étude, publiée dans une revue prestigieuse, apporte des informations nouvelles concernant le rôle de l’IL-3 dans la réponse inflammatoire au cours d’une infection grave chez la souris. L’IL-3 joue un rôle à la fois dans la mobilisation des cellules myéloïdes (monocytes et polynucléaires) depuis la moelle vers le sang et les tissus, et également dans la production de cytokines pro-inflammatoires considérées comme potentiellement délétères au cours du sepsis. Les lymphocytes B péritonéaux, de type IRA, constituent une source importante d’IL-3.

Les données humaines ainsi que l’application thérapeutique d’une inhibition de l’IL-3, comme le suggèrent les auteurs, sont en revanche peu convaincantes. En effet dans ce travail, l’inhibition/invalidation de l’IL-3 précédait l’infection intra-abdominale grave. Les auteurs n’ont pas étudié l’effet de l’inhibition de l’IL-3 plusieurs heures après la péritonite. Ce point est majeur puisque de nombreux travaux chez les patients septiques ont souligné que le pic de production de cytokines pro-inflammatoires est très précoce et de courte durée [1] et qu’enfin, il est suivi d’une déviation de la réponse immune vers un profil anti-inflammatoire [2]. Ces éléments expliquent en grande partie l’échec de toutes les approches thérapeutiques basées sur l’inhibition des cytokines pro-inflammatoires (anti-IL-1, anti-TNF-a) au cours des infections graves [3].

Concernant l’effet de l’IL-3 sur la mobilisation des neutrophiles et des monocytes, il n’existe pas de preuve solide que cette mobilisation soit délétère au cours des infections graves. D’ailleurs, une étude clinique récente testant une supplémentation en GM-CSF, un facteur de croissance qui favorise la maturation et l’activation des neutrophiles et des monocytes/macrophages, a montré des résultats encourageants au cours du choc septique avec une réduction des scores de défaillances d’organes et de la durée de ventilation mécanique [4]. Un effet multicentrique de confirmation est actuellement en cours.

Enfin, l’association entre concentration plasmatique d’IL-3 et décès est très discutable en raison du très faible nombre de patients étudiés (seuls 18 présentaient des concentrations ‘élevées’ d’IL-3). Par ailleurs, malgré leur provenance de 2 essais distincts, les données ont été agrégées sans autre forme de procès.

Points forts :

  • Données nouvelles concernant le rôle de l’IL-3 au cours des infections graves.
  • Approches mécanistiques complémentaires (perte et gain de fonction) chez la souris.

Points faibles :

  • Pertinence clinique discutable.

Implications et conclusions :

Cette étude apporte des informations convaincantes concernant le rôle délétère de l’IL-3 produit par les lymphocytes B péritonéaux, au cours du choc septique expérimental via la mobilisation des cellules de l’immunité et la production de cytokines pro-inflammatoires.

La pertinence clinique de ces résultats chez l’homme et leur utilisation dans une stratégie d’inhibition de l’IL-3 restent à évaluer.

Dernière mise à jour : 09/05/2016