Mortalité du sepsis : l’immunodépression est-elle le coupable idéal ?

Question évaluée :

Malgré d’importants efforts pour identifier et traiter précocement le sepsis, cette pathologie demeure une des principales causes de mortalité chez les patients hospitalisés, parfois directement liée à l’infection initiale mais au final plus souvent associée à des complications nosocomiales. Il est aujourd’hui bien établi que les patients septiques développent rapidement des dysfonctions immunitaires complexes et soutenues. L’impact réel de cette réponse immunosuppressive sur la susceptibilité et le pronostic des infections acquises en réanimation demeure néanmoins encore incertain en pratique clinique.

Type d’étude :

Il s’agit d’une étude prospective observationnelle menée dans les services de réanimation de deux hôpitaux universitaires aux Pays-Bas entre Janvier 2011 et Juillet 2013.

Population étudiée :

Tous les patients hospitalisés en réanimation pendant plus de 48h ont été inclus de façon consécutive et stratifiés selon le diagnostic de sepsis à l’admission.

Objectifs de l’étude :

L’objectif principal était de déterminer l’incidence, les facteurs de risque et la mortalité attribuable des infections acquises en réanimation chez les patients admis pour sepsis.

Les objectifs secondaires étaient i) d’analyser le transcriptome des leucocytes circulants chez les patients initialement admis pour un sepsis, ayant développé ou non une infection acquise en réanimation ; ii) de déterminer l’incidence et la mortalité attribuable des infections acquises en réanimation chez les patients admis en réanimation pour une cause non-septique.

Critères de jugement :

Le critère principal était la survenue du premier épisode d’infection nosocomiale, définie par une nouvelle infection survenue plus de 48h après l’admission en réanimation. La mortalité attribuable (fraction de la mortalité qui peut être évitée en éliminant le facteur de risque constitué par les infections nosocomiales) était déterminée à partir de modèles statistiques tenant compte du risque compétitif des évènements alternatifs (décès ou sortie de réanimation) sur le risque de développer une infection acquise en réanimation.

Méthodes :

La présence d’un sepsis à l’admission, la survenue d’infections nosocomiales et de complications non infectieuses étaient recueillies de façon prospective et exhaustive.

L’expression génomique des leucocytes sanguins (transcriptome leucocytaire pangénomique) était analysée dans les 24h de l’admission et au moment de la survenue d’infections nosocomiales ou d’évènements non infectieux.

Résultats essentiels :

  • Infections acquises en réanimation chez les patients admis pour sepsis

Parmi 1719 admissions pour sepsis, 232 (13,5%) ont été compliquées d’une infection nosocomiale, avec un délai médian de survenue de 9 jours [IQR, 6-13 jours].

Les patients qui ont développé une infection nosocomiale avaient une mortalité à J60 plus élevée (44,2% vs. 29,1%, p<0,001), cette différence étant largement expliquée par la gravité prononcée à l’admission (scores APACHE IV 90 vs 79, p < 0,001). En tenant compte des risques compétitifs, la fraction de la mortalité directement imputable aux infections nosocomiales était finalement relativement modeste (10,9% à J60), soit une augmentation absolue de la mortalité de seulement 2%.

  • Réponse transcriptomique chez les patients admis pour sepsis

Comparativement aux volontaires sains (n=42), le profil d’expression génique à l’admission chez les patients admis pour sepsis (n=421) témoignait d’une activation concomitante des réponses pro- et anti-inflammatoires, ainsi qu’une altération des voies de l’immunité adaptative. Pour autant, les profils d’expression génique à l’admission des patients avec et sans infection nosocomiale ultérieure étaient similaires. Néanmoins, la comparaison pairée du profil d’expression génique au moment de l’infection nosocomiale par rapport à celui d’admission révélait une diminution d’expression des gènes impliqués dans la glycogénolyse et la néoglucogenèse. Les profils d’expression génique observés au cours de complications non-infectieuses (n=9 ; 2 atteintes pulmonaires, 6 insuffisances rénales aiguës, 1 infarctus du myocarde) étaient similaires à ceux observés à l’admission.

  • Infections acquises en réanimation chez les patients admis pour une cause non septique.

L’incidence des infections nosocomiales était comparable chez les patients admis en réanimation pour une cause non-septique (15,1% des 1921 admissions). A l’instar des patients septiques, celles-ci survenaient plus fréquemment chez les patients plus graves à l’admission. La fraction de la mortalité directement attribuable aux infections nosocomiales n’était également que de 21,1% à J60 (IC95% 0,6-41%, P<0,05), représentant une augmentation absolue de la mortalité de 2,8%.

Commentaires :

En dépit de l’objectif avoué de cette étude, il semble encore difficile de préciser une relation de causalité entre dysfonctions immunitaires post-agressives et susceptibilité accrue aux infections nosocomiales. Ceci est probablement lié à l’absence de confrontation des données transcriptomiques aux nombreux facteurs de risque cliniques habituels de ces complications, liés au terrain sous-jacent, à la gravité initiale et au recours à des procédures invasives. Une telle analyse nécessiterait cependant de pouvoir individualiser des profils génomiques récurrents. Si la mortalité liée à l’infection nosocomiale semble finalement assez modeste, ces résultats ne doivent pas pour autant conduire à négliger la morbidité importante associée à ces complications, ne serait-ce qu’en terme d’augmentation des durées d’assistance et de séjour hospitalier, et probablement de potentiel de réhabilitation au décours.

L’étude transcriptomique confirme que les patients septiques présentent déjà une expression concomitante de voies pro- et anti-inflammatoires au moment de l’admission en réanimation [1]. La classique réponse séquentielle pro- puis anti-inflammatoire est essentiellement dérivée des modèles animaux, et apparaît difficilement extrapolable à la pathologie humaine alors que les patients arrivent en réanimation de manière tardive par rapport à l’invasion tissulaire microbienne, elle-même difficile à dater formellement. Un travail réalisé au Royaume-Uni sur 265 patients présentant une pneumonie communautaire avec sepsis sévère a rapporté des résultats similaires, mais a en outre permis de discerner deux types de profils génomiques plus ou moins immunosuppresseurs et corrélés au pronostic vital [2]. La diminution de l’expression de gènes impliqués dans la glycolyse et néoglucogenèse témoigne d’une altération du métabolisme énergétique des leucocytes, à mettre en perspective avec le rôle majeur de la glycolyse aérobie dans le développement de la réponse immunitaire adaptative [3]. Ces données s’intègrent dans le concept émergent d’immunométabolisme actuellement développé dans divers contextes pathologiques.

Points forts :

  • Suivi prospectif de tous les patients admis pendant 2,5 ans dans deux services de réanimation, recueil exhaustif des données cliniques et biologiques.
  • Large étude transcriptomique de patients de réanimation septiques et non-septiques et relation avec un évènement clinique pertinent (infection nosocomiale).
  • Analyse statistique robuste prenant en compte les risques compétitifs et validée par des analyses de sensibilité.

 Points faibles :

  • Validité externe discutable en raison de la faible prévalence de bactéries multi-résistantes et de l’usage quasi-systématique de stratégies de décontamination oropharyngée ou digestive sélective.
  • Etude transcriptomique restreinte au compartiment circulant.
  • En l’absence d’analyse transcriptomique séquentielle, il est difficile de préciser si les variations d’expression génomique représentent une cause ou une conséquence de l’infection nosocomiale.

 Implications et conclusions :

Ce travail pondère l’impact des infections acquises en réanimation sur la mortalité globale liée au sepsis. Cela ne doit pas pour autant occulter la morbidité importante des infections nosocomiales chez les patients de réanimation. La réponse génomique sanguine des patients septiques avec infections nosocomiales témoigne d’un état d’immunosuppression et d’une déviation métabolique. Cette étude apporte un éclairage clinique et physiopathologique sur la susceptibilité présumée des patients septiques aux infections nosocomiales, alors que de nouvelles stratégies d’immunomodulation sont actuellement évaluées dans ce contexte.

Dernière mise à jour : 25/01/2017