Nouveaux antibiotiques anti gram négatifs: la fin de la disette ne veut pas dire début d’abondance

Introduction

L’absence d’innovation en matière d’antibiotiques est un triste constat fait depuis plusieurs années. Du fait de la forte incidence des entérocoques résistants à la vancomycine et des staphylocoques résistants à la méthicilline aux USA, les efforts ont initialement porté sur les molécules actives sur les cocci à Gram positif. Les problèmes les plus aigus concernent pourtant les bacilles à Gram négatif (BGN), entérobactéries sécrétrices de β-lactamases à spectre élargi (EBLSE), de carbapénémases, P. aeruginosa « toto résistant » accumulant plusieurs mécanismes de résistance, Acinetobacterbaumannii résistants à l’imipénème (ABRI). L’arrivée de nouvelles molécules pour traiter des patients infectés par des BGN multi ou hautement résistants est donc une excellente nouvelle, même si ces molécules ne prennent en compte qu’une partie des mécanismes de résistance. L’association ceftolozane-tazobactam (CT) en ratio 2/1 combine une nouvelle céphalosporine à un inhibiteur connu de β-lactamases. L’association est très active in vitro sur l’ensemble des entérobactéries, y compris les EBLSE. L’activité est inférieure à celle de la céfépime sur les entérobactéries du groupe 3 (ampC). L’autre propriété clé concerne P. aeruginosa vis-à-vis duquel le ceftolozane est très actif y compris sur des souches résistantes à la ceftazidime. Par contre CT n’a pas d’activité sur les BGN producteurs de carbapénémase ni sur les entérocoques. Enfin, son spectre inclut les anaérobies mais avec des CMI élevées vis-à-vis de certaines espèces, notamment des Bacteroides non fragilis.
Pour plus de clarté nous analyserons séparément les deux articles

Premier Article

Question évaluée :

L’objectif de cette étude était de montrer la non-infériorité de ceftolozane-tazobactam par rapport à la lévofloxacine au cours des pyélonéphrites aigues ou des infections urinaires basses compliquées
Type d’étude :
Il s’agit du regroupement de 2 études multicentriques (approbation en 2012 de la FDA pour « pooler » les 2 essais (au total 209 sites dans le monde)). Les études étaient randomisées en double aveugle comparant l’incidence de la guérison clinique et de l’éradication microbiologique de ces infections urinaires dans (a) un groupe recevant CT et (b) un groupe recevant la lévofloxacine

Population étudiée:

Critères d’inclusion : patients ≥ 18 ans, avec pyurie liée soit à une pyélonéphrite soit à une infection urinaire (IU) basse compliquée (sexe masculin avec rétention d’urine, sonde vésicale, obstacle ou anomalie fonctionnelle ou organique des voies urinaires) nécessitant l’hospitalisation pour traitement intraveineux.
Critères d’exclusion : antibiotiques dans les 48h précédents, infection concomitante nécessitant d’autres antibiotiques actifs sur les BGN, infection nécessitant plus de 7 jours de traitement (telle qu’une prostatite), clairance de la créatinine < 30 ml/min/m2, immunodépression, anomalies importantes des tests hépatiques ;

Méthode :

Les patients étaient randomisés dans deux groupes avec un ratio de 1 :1 pour recevoir soit CT (1,5 g toutes les 8h) soit lévofloxacine (750 mg/j en dose uni-quotidienne + placebo) pour une durée de 7 jours. Le critère principal de jugement était un critère composite associant la guérison clinique et l’éradication microbiologique en intention de traiter modifiée (au moins une dose et documentation bactériologique selon les critères habituels), 5-9 jours après la fin du traitement. L’effectif total avait été estimé à 800 patients en ITT modifiée (mITT) pour un taux de succès de 74% dans les 2 groupes, la non-infériorité étant considérée comme montrée si la limite inférieure de l’intervalle de confiance 95% pour la différence entre les 2 bras était inférieure à 10%. Une analyse pré planifiée de supériorité était également faite, sur le même critère de jugement, la supériorité étant définie par une différence positive entre les 2 bras et une limite inférieure de l’intervalle de confiance 95% pour cette différence > 0. Les critères secondaires étaient la guérison clinique, la guérison microbiologique et les résultats en mITT dans des sous-groupes prédéfinis : type d’infection, âge, bactériémie, profil de sensibilité de la bactérie à la lévofloxacine et à CT, EBLSE.

Résultats essentiels :

Au total, 1083 patients ont été randomisés en 2 ans dont 800 ont été analysés en mITT, 398 dans le bras CT et 402 dans le bras lévofloxacine. L’âge moyen était voisin de 50 ans, un quart des patients étaient des hommes, le diagnostic de pyélonéphrite était porté dans 82% des cas et 7-8% des patients étaient bactériémiques. Comme attendu, dans une population qui semble essentiellement « communautaire », E. coli était en cause dans près de 80% des cas. La non-infériorité était atteinte avec une guérison clinique et microbiologique de 76,9% dans le bras CT versus 68,4% avec la lévofloxacine, (IC95%, 2,3-14,6). Compte-tenu de la définition précédente, CT était même supérieur à lévofloxacine pour le critère principal et aussi dans plusieurs sous-groupes prédéfinis : âge > 65 ans, IU basse compliquée, EBLSE, souche résistante à la lévofloxacine. Pas de problèmes en termes d’effets indésirables.

Commentaires :

Points forts :

  • Un gros effectif, plus de 1000 patients randomisés et 800 en ITT modifiée (c’est-à-dire avec bactérie documentée) avec de nombreux centres participants, ce qui donne de la force aux résultats
  • Une méthodologie et une analyse statistique rigoureuses avec des sous-groupes bien prédéfinis
  • Des IU bien définies dans une population concernée par ce type de molécules : âge moyen de près de 50 ans dont un quart a plus de 65 ans et un tiers avec une fonction rénale plus ou moins altérée
  • Un nombre assez important d’EBLSE (essentiellement CTXM-14 et 15) (118 soit 15% des infections documentées), cible privilégiée de la molécule pour les IU avec de bons résultats dans les infections dues à ces souches

Points faibles :

  • Le choix du comparateur, la lévofloxacine peut être discutée, même si cette molécule fait partie des antibiotiques possibles en probabiliste. A titre d’exemple, la SPILF (recommandations 2014), préconise une céphalosporine de 3ème génération IV quand l’hospitalisation est décidée (donc pour une forme à risque de complications). De fait, la supériorité de CT est liée aux 27% de souches qui sont résistantes à la lévofloxacine, les EBLSE ne représentant que 60% des mécanismes de résistance aux quinolones. Donc, la lévofloxacine était placée en situation d’infériorité mais en même temps cela traduit la réalité et le fait que les quinolones ne devraient pas être prescrites en 1ère intention dans les régions de forte résistance (en France 10-20% des IU à risque de complications).
  • Le manque de clarté concernant les adaptations de posologie (des deux molécules qui sont éliminées par le rein) en cas d’insuffisance rénale, situation fréquente pour les malades de réanimation
  • Le faible nombre d’infections à P. aeruginosa (19 au total)

Implications et conclusions :

L’association ceftolozane-tazobactam a toute sa place dans le traitement des IU requérant un traitement IV. Il semblerait logique de l’utiliser en particulier chez les patients à risque d’EBLSE : colonisation urinaire ou IU à EBLSE < 6 mois, antibiothérapie par pénicilline+inhibiteur, céphalosporine de 2ème ou 3ème génération, ou fluoroquinolone < 6 mois, voyage récent en zone d’endémie d’EBLSE, hospitalisation < 3 mois, vie en long-séjour (SPIL 2014) afin d’épargner l’usage des carbapenèmes dans cette indication.

Second article

Question évaluée :

L’objectif de cette étude était de montrer la non-infériorité de ceftolozane-tazobactam (CT) + métronidazole (car l’activité de CT sur les anaérobies est variable) par rapport au méropénème dans les infections intraabdominales (IIA) dites compliquées.
Type d’étude :
Il s’agit là encore du regroupement de 2 études multicentriques (au total 196 sites dans le monde). Les études étaient randomisées en double aveugle comparant l’incidence de la guérison clinique dans (a) un groupe recevant CT + métronidazole et (b) un groupe recevant le méropénème.

Population étudiée:

Critères d’inclusion : Patients ≥ 18 ans, avec IIA dite « compliquée » selon les critères classiques pour ce type d’étude et pour lequel un geste chirurgical ou de drainage per cutané a été fait dans les 24h ou planifié
Critères d’exclusion : Les principaux étaient drainage non adéquat, clairance de la créatinine < 30 ml/min/m2, antibiothérapie > 24 h, avant l’inclusion.

Méthode :

Les patients étaient randomisés dans deux groupes avec un ratio de 1 :1 pour recevoir soit CT (1,5 g toutes les 8h) + métronidazole (500 mg toutes les 8h) soit méropénème (1 g toutes les 8h) pour une durée de 4 à 10 jours pouvant être prolongée jusqu’à 14 jours, en cas d’abcès, de péritonite non appendiculaire ou nosocomiale. Si la clairance de la créatinine était entre 30 et 50 ml/min, les doses étaient de 750 mg toutes les 12h pour CT et 1 g toutes les 12h pour le méropénème. Le critère principal de jugement était la guérison clinique en ITT avec présence d’au moins un pathogène (mITT) 24 à 32 jours après le début du traitement. L’effectif obtenu est celui estimé pour un taux de succès de 75% dans les 2 groupes, la non-infériorité étant considérée comme montrée si la limite inférieure de l’intervalle de confiance 95% pour la différence entre les 2 bras était inférieure à 10%. Les patients dont les données étaient manquantes ou classés avec une évolution « indéterminée » ont été considérés comme des échecs.

Résultats essentiels :

Au total, 983 patients ont été randomisés en moins de 2 ans dont 806 ont été analysés en mITT, 389 dans le bras CT et 417 dans le bras méropénéme. L’âge moyen est voisin de 50 ans et 2-3% des patients sont bactériémiques. Les principaux sites d’infection sont assez classiques avec 47% de péritonites ou d’abcès appendiculaires, 17% de de cholecystites/angiocolites, 9% de perforations hautes et 9 % de perforations d’autres organes. Plus de 2/3 des infections étaient polymicrobiennes. Parmi les BGN, les 3 leaders étaient E. coli (65%), K. pneumoniae (9%) et P. aeruginosa (9%). Les Gram + étaient E. faecalis, E. faecium et des streptocoques. Des anaérobies ont également été isolés. L’objectif de non infériorité est atteint pour le critère principal avec des taux de succès de 83% pour CT et 87% pour méropénème (IC95% : -8,91 ; +0,54).

Commentaires :

Points forts :

  • Là encore, un gros effectif avec de nombreux centres participants
  • Une méthodologie et une analyse statistique rigoureuses.
  • Une grande majorité d’infections bien documentées
  • Un comparateur adéquat et démontrer la non-infériorité par rapport au méropénème est une bonne performance pour une nouvelle molécule
  • Un nombre faible de patients (12 dans chaque groupe) n’ayant pas eu un drainage chirurgical ou percutané jugé adéquat.

Points faibles :

  • Les IIA sont un passage obligé pour l’enregistrement d’un nouvel antibiotique mais à chaque fois on se retrouve confronté à un pourcentage élevé (ici près de la moitié) d’appendicites compliquées et dans l’ensemble des patients peu graves (score APACHE II en moyenne à 6, mortalité 2,3% dans le bras CT, 1,6% avec méropénème)
  • Le nombre relativement faible d’EBLSE (au total 50). Cependant la guérison clinique a été obtenue dans 96% des cas avec CT et 88,5% avec le méropénème
  • Le nombre assez faible de P. aeruginosa (54 au total) mais avec là encore de très bons résultats sur la guérison clinique (100% pour CT et 93% pour méropénème)
  • La non activité de deux molécules sur les entérocoques mais les taux de guérison clinique sont bons dans le deux bras (éternelle question du rôle des entérocoques dans le pronostic surtout qu’il ne s’agit pas ici d’IIA nosocomiales)
  • La durée assez variable de traitement mais l’étude STPO-IT (cf. liens utilses en marge) n’était pas encore publiée (voir aussi la Réatu Bibliographie d’Hervé Dupont)

Implications et conclusions :

L’arrivée d’un nouvel antibiotique pour traiter les infections graves à bacilles à Gram négatif est un évènement en cette longue période de disette ! L’association ceftolozane-tazobactam est un apport précieux pour le traitement des infections urinaires ou intraabdominales compliquées en probabiliste chez les patients à risque d’EBLSE ou de P. aeruginosa et après documentation si ces bactéries sont isolées. Même si ces deux études comportent très peu de malades graves, cette nouvelle association devrait rendre des services aux malades de réanimation. Une étude de phase 3 est en cours sur les pneumonies sous ventilation mécanique (ASPECT-NP).

Dernière mise à jour : 09/05/2016