PAVM précoce post-arrêt cardiaque : elles augmentent sans AUGMENTIN®

Question évaluée :

Une antibiothérapie prophylactique par AMOXICILLINE/CLAVULANATE pendant 48 heures permet-elle de réduire l’incidence des pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM) précoces après arrêt cardio-respiratoire par rythme choquable faisant l’objet d’un contrôle ciblé de la température ?

Type d’étude :

Il s’agit d’une étude multicentrique (16 centres français), randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo.

Population étudiée :

L’étude s’intéresse aux patients de plus de 18 ans hospitalisés en réanimation dans les suites d’un arrêt cardio-respiratoire extrahospitalier sur rythme initial choquable et traité par contrôle ciblé de la température entre 32 et 34 °C.

N’étaient pas inclus les patients ayant présentés un autre type d’arrêt cardio-respiratoire (intra-hospitalier, rythme non choquable) ou nécessitant une assistance circulatoire extracorporelle, les patients suspects d’avoir une pneumonie active (préexistante, inhalation authentifiée lors de la laryngoscopie, infiltrat radiographique) et ceux ne pouvant recevoir de l’AMOXICILLINE/CLAVULANATE comme antibiothérapie (antibiothérapie récente de moins de 7 j, colonisation connue à germe multi-résistant, allergie aux beta-lactamines).

Méthode :

Les patients étaient randomisés dans les 6 heures après la récupération d’une activité circulatoire spontanée afin de pouvoir débuter le traitement évalué précocement. Les patients randomisés dans le bras antibiothérapie recevaient 1g/200 mg 3 fois par jour d’AMOXICILLINE/CLAVULANATE pendant deux jours. La randomisation se faisait en 1:1, avec stratification sur le centre.

Le contrôle ciblé de la température était maintenu entre 32 et 34 °C pendant 24 à 36 heures. Les autres éléments de prise en charge (sédation et curarisation notamment) étaient laissés à la discrétion du clinicien mais les mesures de routine de prévention des PAVM étaient recommandées.

Le critère de jugement principal était le développement d’une PAVM dans les 7 premiers jours d’hospitalisation (PAVM précoce). En cas de suspicion clinique, les investigateurs devaient réaliser le score Clinical Pulmonary Infection Score (CPIS), une radiographie thoracique, une gazométrie artérielle, des hémocultures et un prélèvement respiratoire (aspiration trachéale ou lavage broncho-alvéolaire) avant introduction de l’antibiothérapie. Le diagnostic de PAVM était ensuite revalidé a posteriori par un comité d‘adjudication composé de trois experts.

Les critères de jugement secondaires comprenaient le développement d’une PAVM tardive (après 7 jours), le développement d’une autre infection nosocomiale, la mortalité à J28, l’acquisition de germes multirésistants au niveau intestinal à J7, la durée de traitement antibiotique (hors traitement de l’étude) durant le séjour en réanimation, la durée d’hospitalisation en réanimation et le nombre de jours sans ventilation mécanique jusqu’à J28. Une description des coûts a également été réalisée sur une période de 3 mois pour chaque patient randomisé.

En se basant sur une incidence de PAVM précoce de 68% dans le bras contrôle et faisant l’hypothèse d’une diminution d’incidence de 25% dans le bras intervention, le nombre de patients à inclure était calculé à 163 en prenant un risque de première espèce alpha à 5% et une puissance à 90%. Toutefois, pour tenir compte du risque compétitif de mourir avant d’avoir été diagnostiqué d’une PAVM, le nombre de patient nécessaire était de 192.

Résultats essentiels :

1116 patients ont été évalués d’août 2014 à septembre 2017, 198 ont été randomisés (99 dans chaque groupe). Les patients étaient majoritairement des hommes (80%, 61 ans d’âge médian), avec peu de comorbidités et réanimés d’un trouble du rythme ventriculaire très rapidement (no-flow 2 minutes et présence d’un témoin dans 95% des cas). La mortalité à J28 était de 38.3%, le pronostic neurologique des survivants était bon (CPC1 ou 2) dans 95% des cas.

80 PAVM étaient diagnostiquées par les médecins en charge, 60 étaient confirmées par le comité d’adjudication. Ont finalement été retenues 51 cas de PAVM précoces et 9 cas de PAVM tardives.

L’incidence des PAVM précoces était significativement moins importante dans le bras intervention que dans le bras contrôle (19% vs. 34%, hazard ratio 0.53 [0.31, 0.92], p=0.03).

Il n’y avait pas de différence significative d’incidence de PAVM tardive dans les deux groupes. De plus, la méthode de contrôle thermique ne faisait pas varier le taux de PAVM et il n’existait pas d’effet centre. D’un point de vue microbiologique, la plupart de ces PAVM étaient plurimicrobiennes (60%).

L’antibioprophylaxie par 2 jours d’AMOXICILLINE/CLAVULANATE n’était pas associée à une diminution du nombre de jours sans ventilation mécanique, à une réduction de la durée d’hospitalisation en réanimation ou à une diminution de la mortalité à J28. Il n’était pas noté de différence d’incidence de colonisation intestinale par une bactérie multirésistante entres les évaluations faites à J0 et J8.

Enfin, l’analyse médico-économique ne mettait pas en évidence de différence significative de coût sur l’hospitalisation initiale (médiane 15623 [IQR 9381; 25087] vs. 14214 [8622; 28958] € dans le bras intervention et dans le bras contrôle, respectivement ; différence moyenne -1663 [IC95% -5460; 2121]), mais une différence significative du coût relatif aux ré-admissions (médiane 0 [iqr 0 ; 717] vs. 1294 [0 ; 13959] €; différence moyenne -5530 [-8287; – 2937]) expliquant la diminution significative observée des coûts totaux sur un an entre les deux groupes. Des constatations similaires étaient faites dans le sous-groupe des patients ayant une pneumonie.

Commentaires :

ANTHARTIC est donc un essai contrôlé randomisé multicentrique qui évaluait l’impact d’une antibiothérapie par AMOXICILLINE/CLAVULANATE pendant 2 jours en prévention d’une PAVM précoce au décours d’un arrêt cardio-respiratoire extrahospitalier compliquant un trouble du rythme ventriculaire faisant l’objet d’un contrôle ciblé de la température entre 32 et 34°C. Cette étude de méthodologie robuste est positive, s’opposant ainsi à une première étude négative monocentrique1.

L’incidence des PAVM était plus faible que prévue. Une des explications avancées est la difficulté d’un diagnostic consensuel de la PAVM. Toutefois, la présence d’un comité d’adjudication qui statue en aveugle constitue une vraie force de cette étude. Cependant, le diagnostic de PAVM ne pouvait être retenu que si elle était documentée sur le plan microbiologique, mettant ainsi possiblement de côté d’authentiques PAVM sans documentation. Ceci a pu participer à cette incidence plus faible de PAVM et a pu favoriser le groupe antibiothérapie dont les prélèvements pouvaient être décapités. Une autre explication est l’exclusion des patients ayant des signes macroscopiques d’inhalation.

Il est important de noter que bien qu’associée à une diminution de la survenue d’une PAVM précoce, l’intervention ne permettait ni une réduction de la durée de ventilation mécanique ni de la durée de séjour en réanimation. De plus, aucune différence de mortalité n’était observée dans les deux groupes. Ces éléments imposent deux réflexions. Si la diminution d’incidence des PAVM précoces n’impacte pas la durée de ventilation mécanique, on peut émettre l’hypothèse que celles-ci étaient peu sévères ; se pose alors la question de l’impact réel d’une telle intervention. Ceci est à contrebalancer avec l’interférence qu’un tel évènement infectieux peut avoir avec la neuropronostication.

Les conséquences écologiques d’une antibioprophylaxie systématique dans cette population étaient également évaluées, sans impact retrouvé dans cette étude, que ce soit en termes de nouvelle infection ou d’émergence de bactéries multirésistantes, sous réserve d’effectifs peu importants et d’un suivi court.

Enfin, il apparaît qu’une telle stratégie soit efficiente sur le plan médico-économique par la diminution du nombre (et donc du coût) de réadmissions dans le bras intervention.

Points forts :

  • Essai randomisé multicentrique contrôlé contre placebo
  • La population est homogène (trouble du rythme ventriculaire réanimé rapidement, pas d’inhalation macroscopique)
  • La validité externe de l’étude est bonne
  • Association à une étude médico-économique

Points faibles :

  • La population est sélectionnée, rendant impossible la généralisation aux ACR intra-hospitaliers ou relatifs à un rythme non choquable
  • La cible thermique restreint la généralisation des résultats, de nombreux centres privilégiant 36°C chez les patients victimes d’un trouble du rythme ventriculaire
  • Le diagnostic de PAVM n’est retenue qu’en cas de documentation microbiologique

Implications et conclusions :

Au total, l’étude ANTHARTIC démontre un effet bénéfique d’une antibioprophylaxie de 48 heures d’AMOCILLINE/CLAVULANATE sur l’incidence des PAVM précoce après un arrêt cardiorespiratoire extrahospitalier sur rythme choquable avec prise en charge par contrôle ciblé de la température. Cet effet n’était cependant associé ni à une diminution de la durée de ventilation mécanique ni de mortalité.

Dernière mise à jour : 19/06/2020