SDRA : dis-moi qui tu es, je te dirai ce que tu aimes !

Question évaluée :

Valider l’existence de deux sous-phénotypes distincts de patients atteints de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) identifiés dans une étude précédente [1], et déterminer si ces deux sous-phénotypes répondent de manière différente à une stratégie de remplissage vasculaire.

Type d’étude :

Analyse secondaire des données de l’étude randomisée contrôlée FACTT (Fluid And Catheter Treatment Trial) [2], qui comparait deux stratégies de remplissage vasculaire au cours du SDRA (i.e., « libérale » versus « conservatrice »).

Population étudiée :

1000 patients inclus dans l’étude FACTT.

Méthode :

  • Une méthodologie statistique dite « d’analyse en classe latente » (ACL) a été utilisée : son principe est d’identifier des groupes de patients (ou « classes latentes ») à partir de l’analyse de plusieurs variables ; une « classe latente » est caractérisée par la probabilité conditionnelle que chacune de ces variables ait une certaine valeur. Dans leur étude princeps [1], issue d’une analyse secondaire des données des essais ARMA (n=473) [3] et ALVEOLI (n=549) [4], les auteurs avaient décrit l’existence de deux sous-phénotypes distincts de patients atteints de SDRA : par rapport au sous-phénotype 1, le sous-phénotype 2, « hyperinflammatoire », était caractérisé par des concentrations plasmatiques plus élevées de biomarqueurs inflammatoires, une acidose plus marquée, une plus grande fréquence d’états de choc, moins de jours vivants sans ventilation mécanique et une mortalité plus élevée.
  • Une trentaine de variables disponibles à l’admission, dont les concentrations plasmatiques d’un certain nombre de biomarqueurs (g., IL-6, IL-8, RAGE, SP-D…), étaient disponibles pour inclusion dans différents modèles d’ACL.
  • Les auteurs ont ensuite déterminé à l’aide d’une méthodologie statistique robuste le nombre de classes latentes qui décrivait la population de l’étude de façon optimale et ont testé l’existence d’interactions entre la mortalité des patients au sein des classes latentes identifiées et l’intervention thérapeutique réalisée selon le bras de randomisation (e., stratégies « libérale » versus « conservatrice » de gestion des fluides).

Résultats essentiels :

  • Identification des classes latentes : Comme dans leur étude précédente, les auteurs confirment sur cette nouvelle cohorte que leur modèle d’ACL permet d’identifier deux classes latentes qui permettent de décrire de façon optimale la population de l’étude. Le sous-phénotype 1 (n=727 patients) était essentiellement lié à une agression pulmonaire directe (pneumonies et pneumopathies d’inhalation). Le sous-phénotype 2 (n=273 patients) dit « hyperinflammatoire » était plus fréquemment lié à un sepsis extra-pulmonaire. Par rapport au sous-phénotype 1, le sous-phénotype 2 était caractérisé par des concentrations plus élevées de médiateurs inflammatoires (IL-6, IL-8, sTNFr1) et de biomarqueurs d’agression endothéliale (Ang-2) ou épithéliale (RAGE), des besoins de vasopresseurs plus fréquents et, comme dans les cohortes précédentes, une mortalité à J60 plus élevée (44% vs 21% dans le groupe 1 ; p<0,0001) avec moins de jours en vie sans ventilation mécanique (9 vs 15 ; p<0,0001).
  • Interaction entre classes latentes et intervention thérapeutique : Une interaction significative entre le sous-phénotype (1 vs 2) et l’intervention thérapeutique (e., stratégies « libérale » versus « conservatrice ») était mise en évidence. Ainsi, dans le groupe 1, la mortalité à J90 était de 26% dans le bras « conservateur » vs 18% dans le bras « libéral » de gestion des fluides (p=0,0039); à l’inverse, dans le groupe 2, elle était de 40% dans le bras « conservateur » vs 50% dans le bras « libéral » (p=0,0093). L’ACL a donc permis d’identifier deux groupes de patients qui non seulement ont un pronostic différent, mais en outre une réponse divergente envers une intervention thérapeutique, ici une stratégie de remplissage vasculaire.
  • Evaluation des performances d’un modèle d’ACL à trois variables : afin de faciliter les possibilités d’utilisation clinique des résultats précédents, les auteurs ont testé les performances d’un modèle d’identification du sous-phénotype n’utilisant que trois variables (IL-8, bicarbonates plasmatiques et TNRr1) et ont mis en évidence de bonnes performances de ce modèle (AUC=0,95). Un modèle n’utilisant que des variables cliniques était cependant peu performant lorsqu’il était appliqué aux cohortes ARMA et ALVEOLI (AUC de 0,75 et 0,80 respectivement).

Commentaires :

De nombreux essais thérapeutiques ont été conduits chez les patients atteints de SDRA avec, à l’exception de quelques études célèbres [3, 5, 6], des résultats décevants. L’une des raisons de ces échecs pourrait être liée au fait que la définition clinico-radiologique actuelle du SDRA [7] recouvre un spectre très large d’entités biologiques, histologiques et physiopathologiques, susceptibles de répondre différemment à des interventions thérapeutiques données. L’idée d’appliquer à de larges bases de données une méthodologie statistique permettant de définir des sous-phénotypes de patients et d’évaluer leurs réponses thérapeutiques différentielles est donc très pertinente. Ainsi, dans cette étude, les auteurs confirment non seulement l’existence au cours du SDRA de deux sous-phénotypes de patients, avec des présentations clinico-biologiques et des pronostics distincts, et ce de façon consistante avec leur résultats précédents [1], mais ils démontrent surtout que ces patients répondent de façon opposée à l’intervention thérapeutique qui leur est assignée (i.e., stratégies « libérale » versus « conservatrice » de gestion des fluides). En effet, les patients du sous-phénotype 2 « hyperinflammatoire » démontraient une mortalité globale augmentée, d’autant plus lorsque soumis à la stratégie « libérale » de gestion des fluides. Ces résultats soulignent la nécessité de mieux caractériser des entités physiopathologiques et pronostiques au sein de syndromes cliniques finalement assez génériques, afin de déterminer des stratégies thérapeutiques plus personnalisées.

Points forts :

  • Large base de données de 1000 patients.
  • Patients provenant d’une étude randomisée contrôlée, ce qui permet de supposer que les différences de réponse thérapeutique entre les deux sous-groupes ne sont pas liées à d’autres variables non prises en compte dans le modèle.
  • Mesure d’une dizaine de biomarqueurs non dosés en routine, ayant permis l’évaluation relative de leur intérêt diagnostique et pronostique.

Points faibles :

  • Analyse secondaire de données et par conséquent base de données non constituée dans le but de réaliser cette analyse.
  • Analyse de données de patients inclus dans un essai randomisé contrôlé avec, par conséquent, une interrogation sur le fait que ces données seraient reproductibles sur une cohorte non sélectionnée de patients atteints de SDRA.
  • Analyse statistique reposant sur des données collectées à l’admission et donc absence de données au cours de l’hospitalisation permettant de vérifier la stabilité de ces deux sous-phénotypes au cours du temps.
  • Faible performance diagnostique du modèle n’utilisant que des données cliniques pour identifier les deux sous-phénotypes limitant la généralisation de ces données à la pratique courante.

Implications et conclusions :

Cette étude confirme l’existence de sous-phénotypes distincts au cours du SDRA, caractérisés par des profils clinico-biologiques et pronostiques distincts, ainsi que des réponses thérapeutiques potentiellement différentes. Le développement d’outils permettant d’identifier en temps réel le sous-phénotype des patients permettrait d’envisager des essais thérapeutiques conditionnels.

Dernière mise à jour : 17/05/2017