Traitement des dysfonctions mitochondriales : un nouvel espoir …

Question évaluée :

Évaluation de l’innocuité, de la tolérance et de la dose efficace d’un traitement de 5 jours par elamipretide (stabilisant de la membrane mitochondriale interne et antioxydant intramitochondrial) dans les myopathies mitochondriales primitives.

Type d’étude :

Essai thérapeutique pilote, industriel de phase I/II, multicentrique (USA, 4 centres), randomisé, en double aveugle, comparant 3 posologies d’elamipretide contre placebo.

Population étudiée:

Critères d’inclusion :

  • Patients atteints de Myopathies Mitochondriales Primitives (mutation de l’ADN nucléaire ou mitochondrial)
  • Age ≥16 et ≤65 ans
  • Limitation à l’effort* ou faiblesse musculaire** significative
  • Test de marche de 6 minutes réalisable
  • Traitements médicamenteux et compléments alimentaires inchangés depuis ≥1 mois.

*La limitation à l’exercice était définie par un score ≥2/5 (marche sur le plat <1000 m ou montée de ≤12 marches sans pause nécessaire) à la question 9-section I de la Newcastle Mitochondrial Disease Adult Scale (1).

**La faiblesse musculaire était définie par un score ≥2/5 (faiblesses légères de la flexion de la hanche et de l’abduction de l’épaule associées à une faiblesse anormale de la flexion des genoux et des coudes) à la question 5-section III de la NMDAS. Les faiblesses « légères » et « anormales » étaient définies respectivement par des scores du Medical Research Council ≤4/5 et ≤4+/5.

Critères de non inclusion :

  • Hospitalisation non programmée ≤1 mois
  • Diabète de type I
  • Diabète de type II mal contrôlé (selon l’investigateur)
  • Insuffisance rénale chronique avec une clairance de la créatinine <45 ml/min (formule de Cockcroft-Gault)
  • Cardiopathies nécessitant la mise en place d’un pacemaker, d’un défibrillateur implantable ou la réalisation d’une chirurgie cardiaque ≤2 ans
  •  Hypertension artérielle mal contrôlée (systolique >160 mm Hg ou diastolique >100 mm Hg)
  • Pathologies neurologiques centrales significatives (score ≥4/5 sur l’échelle NMDAS) suivantes : ataxie sévère, accident vasculaire cérébral avec déficit fonctionnel, épilepsie active.

Méthode :

Les sujets inclus étaient randomisés en un groupe elamipretide et un groupe contrôle avec un rapport de 3/1. Trois cohortes consécutives étaient réalisées afin de tester les effets de posologies faibles (0,01 mg/Kg/h), intermédiaires (0,1 mg/Kg/h) et fortes (0,25 mg/Kg/h) d’elamipretide.

Dans le groupe elamipretide les patients recevaient 2h de traitement intraveineux (débit constant) par jour pendant 5 jours consécutifs.

Dans le groupe contrôle, les patients recevaient 2h de placebo intraveineux (débit constant) par jour pendant 5 jours consécutifs.

Le critère de jugement principal de l’efficacité était l’augmentation de la distance parcourue au cours d’un test de marche de 6 minutes entre le premier (référence) et le dernier (J5) jour de traitement. L’absence de donnée antérieure dans la littérature n’a permis aucun calcul à priori du nombre de sujets nécessaires. Les auteurs ont décidé d’inclure 36 patients.

L’analyse principale de l’efficacité était réalisée au moyen d’une analyse de covariance avec le traitement comme facteur et une covariable : la distance au test de marche de référence. Des analyses pos-hoc étaient réalisées au moyen d’une analyse de covariance prenant en compte plusieurs covariables : sexe, distance au test de marche de référence et interaction distance de référence-traitement.

Résultats essentiels:

Trente-six patients ont été inclus : 9 dans le groupe contrôle et 9 dans chacun des 3 groupes elamipretide. L’âge moyen était de 43 ans et la majorité était de sexe féminin (83%). Les groupes étaient comparables à l’inclusion.

La dose quotidienne d’elamipretide administrée était de 1,4 mg dans le groupe faible posologie, 12,7 mg dans le groupe posologie modérée et 29,6 mg dans le groupe forte posologie. Tous les patients ont reçu le traitement adapté et il n’y a eu aucun perdu de vu.

En analyse principale, les patients du groupe « forte posologie d’elamipretide » augmentaient plus leur distance parcourue lors du « test de marche » que les patients du groupe contrôle : 65±46 vs 21±45 m ; p=0,053. Dans une première analyse post-hoc, il était retrouvé un effet-dose d’elamipretide sur l’amélioration du test de marche de 6 minutes (p = 0,014). Dans une seconde analyse post-hoc, il était retrouvé une augmentation de la distance au test de marche ajustée par rapport aux covariables plus importante dans le groupe « forte posologie » que dans le groupe contrôle (p=0,0297).

Il n’y avait aucune différence d’incidence des événements indésirables entre les groupes et aucun événement indésirable grave ne survenait pendant l’étude.

Commentaires :

Des dysfonctions mitochondriales sont impliquées dans la physiopathologie d’un ensemble hétérogène de maladies ou de syndromes, héréditaires ou acquis, aigus ou chroniques. De nombreuses situations de réanimation impliquent une dysfonction mitochondriale comme les brûlures graves, les ischémies-reperfusions ou le sepsis. Au cours du choc septique chez l’homme, la dysfonction mitochondriale musculaire squelettique est associée à un mauvais pronostic hospitalier (2,3).

Malgré une population cible qui ne relève pas de la réanimation et le caractère pilote de cet essai thérapeutique, il s’agit à notre connaissance de la première étude à mettre en évidence qu’un traitement à visée mitochondriale pourrait améliorer à court terme la symptomatologie de malades atteints de dysfonction mitochondriale.

L’elamipretide, anciennement appelé SS-31 ou MTP-131, est un tétrapeptide synthétique de type cation-aromatique (4) qui pénètre les mitochondries et se fixe aux cardiolipines. Ainsi, l’elamipretide stabilise l’architecture de la membrane mitochondriale interne, réduit la production mitochondriale d’espèces réactives de l’oxygène et prévient de la dysfonction mitochondriale dans des modèles précliniques d’ischémie-reperfusion, d’immobilisation, de brûlures ou d’insuffisance cardiaque (5).

L’elamipredite est actuellement en cours de développement clinique sous le nom de BendaviaTM (Stealth BioTherapeutics, Newton, MA, USA). Enfin, la présente étude est concordante avec les résultats d’une première étude pilote humaine qui retrouvait qu’une perfusion de 4 heures d’Elamipretide à la posologie de 0,25 mg/Kg/h est bien tolérée et pourrait diminuer la dilatation du ventricule gauche de patients atteints d’insuffisance cardiaque systolique (6).

Points forts :

Le protocole d’administration de l’elamipretide est d’une très grande simplicité : une perfusion de 2 heures par jour.

Alors que la voie d’administration intraveineuse est un obstacle pour le traitement chronique de la population étudiée, elle est facilement extrapolable à d’autres études dans le domaine de la réanimation.

Points faibles :

Du point de vue du réanimateur, le plus gros point faible de cette étude est une population cible qui ne correspond pas aux malades de réanimation : myopathies chroniques sans événement aigu récent, mobilité conservée des patients et absence d’insuffisance rénale (mode d’élimination principal de l’elamipretide).

Une autre faiblesse significative est le caractère « pilote » de l’étude : manque de puissance avec résultat principal d’efficacité non significatif et risque alpha augmenté par la multiplication des tests statistiques sans correction post-hoc.

Implications et conclusions :

L’elamipretide est la première molécule à visée mitochondriale qui montre des effets cliniques à court terme chez des malades atteints de mitochondriopathies. Bien entendu, la population sélectionnée et le caractère « pilote de l’étude » ne permettent aucune application clinique immédiate chez les malades de réanimation.

Cependant, l’efficacité à court terme et le mode d’administration intraveineux de l’elamipretide font de ce médicament un candidat particulièrement intéressant pour la réalisation d’études cliniques chez des malades de réanimation atteints de dysfonction mitochondriale comme dans la cardiomyopathie (7) et la myopathie septiques par exemple (2,3).

Dernière mise à jour : 28/09/2018