Quelles cibles d’oxygénation et de pression artérielle après arrêt cardiaque extra-hospitalier ?

Question évaluée

BOX est un essai randomisé selon un plan factoriel 2x2 qui s’est intéressé aux patients comateux après un arrêt cardiaque extra-hospitalier (ACEH). L’étude évaluait deux questions faisant l’objet de deux publications : quelles cibles d’oxygénation et de pression artérielle moyenne (PAM) permettent une amélioration de la survie et du pronostic neurologique ?

Type d’étude

Étude prospective, multicentrique dans 2 centres experts au Danemark, randomisée selon un plan factoriel 2x2 comparant :

• En ouvert une stratégie d’oxygénation dite « restrictive » versus « libérale »
• En double aveugle, une cible de PAM dite « basse » versus « haute ».

Population étudiée

• Adultes comateux après ACEH de cause cardiaque présumée.
• Principaux critères de non-inclusion : ACEH en asystolie sans témoin, cause non cardiaque suspectée (dont hypoxique), AVC (ischémique ou hémorragique), délai entre la RACS et l’inclusion supérieur à 4 heures.

Méthode

Tous les patients bénéficiaient d’un contrôle thermique à 36°C et d’une sédation d’au moins 24h. La neuropronostication suivait les recommandations.

Concernant la stratégie oxygénation, les patients étaient randomisés dans un bras oxygénation « restrictive » (cible de PaO2 de 9-10 kPa soit 68-75 mmHg) ou dans un bras oxygénation « libérale » (cible de PaO2 13-14 kPa soit 98-105 mmHg) jusqu’au sevrage de la ventilation, en commençant avec une FiO2 de 0,3 dans le bras restrictif et de 0,6 dans le bras libéral. La FiO2 était ensuite ajustée à l’aide de gaz du sang répétés, ainsi qu’en cas de désaturation en-dessous de 93%.

Concernant la PAM, les patients étaient randomisés dans un bras dit « PAM basse » (cible de PAM de 63 mmHg) ou dans un bras dit « PAM haute » (cible de PAM de 77 mmHg). Le double aveugle était permis par l’utilisation de modules de pression artérielle invasive recalibrés à +/- 10% par rapport à la PAM réelle. Ainsi, en ciblant une PAM affichée de 70 mmHg, la PAM réelle était de 63 ou 77 mmHg selon le bras. Des recommandations pour atteindre la cible étaient préconisées (euvolémie, noradrénaline puis dopamine).

Critères de jugement

• Critère principal composite : mortalité toute cause ou un évolution neurologique défavorable (score CPC à 3 ou 4) à J90.
• Critères secondaires : mortalité à J90, taux de NSE à 48h, scores de Rankin modifié, CPC et MoCA à J90, évènements indésirables (infection, arythmies, hémorragie, anomalies métaboliques, convulsions, insuffisance rénale aiguë nécessitant une épuration extra-rénale).

Résultats essentiels

802 patients ont été inclus entre mars 2017 et décembre 2021 et 789 analysés (12 retraits de consentements et 1 patient randomisé à 2 reprises).

Pour les deux évaluations, les patients étaient comparables avec un âge moyen entre 62 et 63 ans, une majorité de rythmes choquables (85%), la présence d’un témoin dans 85% des cas, et une réanimation initiée par un témoin chez 87% des sujets. Le délai moyen entre le début de l’arrêt et la RACS était de 21 minutes.

En ce qui concerne les stratégies évaluées, les cibles étaient atteintes dans tous les groupes d’étude.

A J90, aucune différence statistiquement significative n’a été observée sur l’ensemble des critères de jugement.

Commentaires

En ce qui concerne le niveau d’oxygénation à appliquer à nos patients en post arrêt cardiaque, cette étude fait suite à de nombreux travaux observationnels ayant montré une association entre oxygénation et pronostic pouvant être décrite par une courbe en U (1). La toxicité de l’oxygène au niveau cérébral peut être médiée par la formation d’espèces radicalaires de l’oxygène induites par l’hyperoxémie (2). A l’inverse, une oxygénation plus restrictive est à risque d’hypoxie tissulaire cérébrale.

Plusieurs essais multicentriques randomisés récents n’ont pas réussi à démontrer la supériorité d’une oxygénation restrictive en réanimation, en dehors d’une analyse sur un sous-groupe de patients en coma post anoxique dans l’étude ICU-ROX qui retrouvait un bénéfice d’une telle stratégie (3), résultat non confirmé par l’essai BOX.

Concernant le niveau de PAM, le rationnel repose sur la présence d’une hypoperfusion cérébrale au cours des premières heures post RACS indépendamment du niveau de pression artérielle. Par ailleurs, au moins 30% de ces patients présentent une perturbation de leur autorégulation cérébrale (abolie ou décalée vers la droite) (4). Ameloot et al. ont étudié la corrélation entre saturation cérébrale en oxygène (mesurée par NIRS) et la PAM et les auteurs ont retrouvé des seuils d’autorégulation compris entre 85 et 105 mmHg (5). A l’inverse augmenter la post-charge du ventricule gauche chez ces patients pourrait être délétère dans ce contexte post arrêt cardiaque. Deux études pilotes comparant une PAM standard et une PAM plus haute ne retrouvaient pas de différence significative sur le taux de NSE ou les lésions ischémiques à l’IRM (6,7). L’essai BOX ne met pas en évidence de bénéfices sur des critères cliniquement plus pertinents à une cible plus élevée, sans induire davantage d’évènements indésirables notamment d’arythmies malgré des doses plus élevées de catécholamines.

Points forts

• Méthodologie : essai randomisé, analyse en intention de traiter, double aveugle pour la PAM
• Absence d’interaction entre les stratégies
• Groupes comparables
• Prise en charge homogène entre les groupes (contrôle thermique, sédation…)
• Randomisation précoce en moins de 4 heures après RACS
• Neuropronostication et décisions éthiques selon les recommandations en incitant les équipes à attendre au moins 72 heures après l’arrêt des sédations

Points faibles

• Reproductivité (2 centres spécialisés au Danemark) et application à d’autres populations plus graves (exclusion des AC de cause non cardiaque présumée)
• Concernant l’évaluation des stratégies d’oxygénation, les points faibles sont :
  • Étude en ouvert ;
  • Réglages de ventilation libres (PEP plus élevée dans le bras libéral) ;
  • Niveaux de PaO2 à la limite supérieure ciblée (10 kPa soit 75 mmHg) dans le bras restrictif malgré une FiO2 à 0,21 et un chevauchement des valeurs de PaO2 entre les deux bras ;
  • La PaO2 à l’inclusion était élevée dans les deux groupes (16-17 kPa, soit 120-127 mmHg) interrogeant sur l’intérêt d’évaluer cette stratégie dès la phase pré-hospitalière. L’étude EXACT (qui testait les stratégies d’oxygénation dès le pré-hospitalier) n’a cependant pas montré de différence de survie (8);
  • Les deux bras correspondent en réalité à une normoxémie.
• Concernant l’évaluation de la PAM, les points faibles sont :
  • Chevauchement entre les 2 groupes ;
  • On peut s’interroger sur la pertinence clinique de la faible différence de PAM entre les deux bras (10,7 mmHg). La cible haute (77 mmHg) est en deçà des seuils d’autorégulation rapportés par certaines études chez ces patients (plutôt de l’ordre de 85 mmHg, voire 100 mmHg en cas d’altération de l’autorégulation) ;
  • L’utilisation de dopamine en complément de la noradrénaline (chez 50% des patients du groupe PAM haute) dont on connait les risques en cas de choc cardiogénique notamment.

Implications et conclusions

Au vu de ces résultats, il semble licite de continuer à suivre les recommandations à savoir une normoxémie (PaO2 70-100 mmHg et SpO2 94-98%), d’éviter l’hypoxémie et l’hyperoxémie et cibler une PAM d’au moins 65 mmHg.

En ce qui concerne l’oxygénation l’essai international MEGA-ROX actuellement en cours pourra on l’espère permettre de répondre définitivement à cette question.

En ce qui concerne la cible de PAM, des études semblent nécessaires pour évaluer les bénéfices ou les risques de cibles plus élevées (comprises entre 85 et 100 mmHg). Tel est l’objectif des futurs essais STEPCARE (NCT05564754) et METAPHORE (NCT05486884). Enfin, l’intérêt d’une gestion des déterminants du débit sanguin cérébral guidée par monitorage non invasif (doppler transcrânien, NIRS, saturation veineuse jugulaire en oxygène…) dans le cadre d’une personnalisation des thérapeutiques, devra probablement être évalué à l’avenir.

CONFLIT D'INTÉRÊTS

Article commenté par Nicolas Chudeau, Réanimation médico-chirurgicale, CH du Mans, France.

Les auteurs déclarent n'avoir aucun lien d'intérêt.

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CERC

B. HERMANN (Secrétaire)
A. BRUYNEEL
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T. KAMEL
G. LABRO
JF. LLITJOS
L. OUANES-BESBES
L. POIROUX
A. ROUZÉ
V. ZINZONI

Références

1. Mckenzie N, Finn J, Dobb G, Bailey P, Arendts G, Celenza A, et al. Non-linear association between arterial oxygen tension and survival after out-of-hospital cardiac arrest: A multicentre observational study. Resuscitation. 2021 Jan;158:130–8.

2. Singer M, Young PJ, Laffey JG, Asfar P, Taccone FS, Skrifvars MB, et al. Dangers of hyperoxia. Crit Care Lond Engl. 2021 Dec 19;25(1):440.

3. ICU-ROX Investigators and the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group, Mackle D, Bellomo R, Bailey M, Beasley R, Deane A, et al. Conservative Oxygen Therapy during Mechanical Ventilation in the ICU. N Engl J Med. 2020 Mar 12;382(11):989–98.

4. Sundgreen C, Larsen FS, Herzog TM, Knudsen GM, Boesgaard S, Aldershvile J. Autoregulation of cerebral blood flow in patients resuscitated from cardiac arrest. Stroke. 2001 Jan;32(1):128–32.

5. Ameloot K, Genbrugge C, Meex I, Jans F, Boer W, Vander Laenen M, et al. An observational near-infrared spectroscopy study on cerebral autoregulation in post-cardiac arrest patients: time to drop “one-size-fits-all” hemodynamic targets? Resuscitation. 2015 May;90:121–6.

6. Jakkula P, Pettilä V, Skrifvars MB, Hästbacka J, Loisa P, Tiainen M, et al. Targeting low-normal or high-normal mean arterial pressure after cardiac arrest and resuscitation: a randomised pilot trial. Intensive Care Med. 2018 Dec;44(12):2091–101.

7. Ameloot K, De Deyne C, Eertmans W, Ferdinande B, Dupont M, Palmers PJ, et al. Early goal-directed haemodynamic optimization of cerebral oxygenation in comatose survivors after cardiac arrest: the Neuroprotect post-cardiac arrest trial. Eur Heart J. 2019 Jun 7;40(22):1804–14.

8. Bernard SA, Bray JE, Smith K, Stephenson M, Finn J, Grantham H, et al. Effect of Lower vs Higher Oxygen Saturation Targets on Survival to Hospital Discharge Among Patients Resuscitated After Out-of-Hospital Cardiac Arrest: The EXACT Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022 Nov 8;328(18):1818–26