Agonistes α2 en sédation : une promesse non tenue en réanimation ?

Question évaluée :

La sédation primaire par alpha2-agonistes, dexmedetomidine ou clonidine, comparée à la sédation primaire propofol (pratique courante) permet-elle de diminuer la durée de ventilation mécanique chez des patients hospitalisés en réanimation ?

Type d’étude :

Essai clinique prospectif, randomisé, contrôlé, pragmatique et en ouvert, mené dans 41 services de réanimation au Royaume-Uni entre décembre 2018 et octobre 2023.

Population étudiée :

Critères d’inclusion :

• Adultes (≥18 ans), hospitalisés en réanimation et ventilés mécaniquement depuis moins de 48 h.
• Sédatés par propofol, avec ou sans opioïde.
• Durée totale attendue de ventilation mécanique ≥ 48h

Critères d’exclusion :

• Présence d’une lésion cérébrale aiguë.
• Paralysie neuromusculaire en cours.
• Bradycardie persistante (<50/min pendant ≥60 min).
• Espérance de vie <24 h.

Méthode :

Après inclusion, les patients étaient pris en charge selon un protocole de sédation défini par le groupe de randomisation. La sédation était continue, et les équipes suivaient des algorithmes de titration adaptés aux médicaments étudiés. Dans les groupes dexmédétomidine et clonidine, la perfusion débutait dans les deux heures suivant la randomisation, avec augmentation progressive jusqu’à la dose maximale, tandis que le propofol était progressivement diminué mais restait disponible en appoint.

Dans le groupe contrôle, la sédation suivait la pratique habituelle centrée sur le propofol, sans titration protocolisée. L’objectif commun était une sédation légère (RASS –2 à +1) sauf indication contraire. L’analgésie suivait les pratiques locales, et les benzodiazépines n’étaient autorisées qu’en secours.

Durant le suivi, la sédation, la douleur et le delirium étaient évalués régulièrement (RASS toutes les 4 h, CAM-ICU biquotidien), ainsi que les événements cardiovasculaires. Les paramètres ventilatoires étaient consignés de façon standardisée.

L’objectif principal était le délai jusqu’à une extubation réussie (48 h de respiration spontanée). Les objectifs secondaires incluaient la mortalité (réanimation, J90, J180), la qualité de la sédation, le delirium, l’agitation, les événements cardiovasculaires et plusieurs critères à long terme.

L’analyse statistique reposait sur un modèle de Fine & Gray prenant en compte le décès comme événement compétitif, complété par des analyses de sensibilité et sous-groupes préspécifiés.

Résultats essentiels :

1 404 patients ont été inclus pour l’analyse principale : 457 dans le groupe dexmédétomidine, 476 dans le groupe clonidine et 471 dans le groupe propofol.

L’âge moyen était de 59 ans, majoritairement des hommes (64%), avec un profil de comorbidités similaire. La gravité initiale était élevée (APACHE II moyen à 20.3, SOFA médian 8).

Avant randomisation, presque tous les patients recevaient du propofol, associé à un opioïde dans plus de 80 % des cas, Les patients présentaient également un risque élevé de delirium.

Le délai jusqu’à l’extubation réussie ne différait pas significativement entre les groupes : médianes 136 heures (dexmédétomidine), 146 heures (clonidine), 162 heures (propofol). Les rapports de hasards ne montraient pas de bénéfice des agonistes α2 (dexmédétomidine : HR 1,09 [IC 95% 0,96–1,25 ; p=0.20] ; clonidine : HR 1,05 [IC 95% 0,95–1,17 ; p=0.34]). La mortalité était similaire entre les groupes en réanimation, à 90 et 180 jours.

Sur le plan cardiovasculaire, les agonistes α2 étaient associés à davantage d’événements indésirables : bradycardie sévère chez 33 % sous dexmédétomidine et clonidine vs 20 % sous propofol (RR dexmédétomidine 1,62 [IC 95%, 1.36-1.93] ; clonidine 1,58 [IC 95%, 1.33-1.88]). Les arythmies étaient également plus fréquentes avec la dexmédétomidine (RR 1,27 [IC 95%, 1,15–1,40]), tandis que la clonidine ne montrait pas d’augmentation claire. Les événements indésirables graves étaient plus nombreux sous dexmédétomidine (4,4 %) comparé à la clonidine (2,5 %) et au propofol (0,8 %).

Concernant la qualité de la sédation, aucun groupe ne présentait d’avantage significatif, mais l’agitation était plus fréquente sous dexmédétomidine vs propofol (RR, 1.54 [IC 95%, 1.21- 1.97] et clonidine vs propofol (RR, 1.55 [IC 95%, 1.22-1.97]). Les taux de delirium ou coma étaient comparables.

Les outcomes à long terme étaient superposables, sans différence significative à J90 ou J180.

Commentaires :

Les premiers essais suggérant un bénéfice des agonistes α2 sur la durée de ventilation ou le delirium comparaient majoritairement la dexmédétomidine aux benzodiazépines (1,2), dont les effets délétères en réanimation sont aujourd’hui bien établis (3). Une part importante des bénéfices observés pouvait donc relever de l’abandon des benzodiazépines plutôt que d’un effet intrinsèque des agonistes α2. Des travaux plus récents ont confirmé un intérêt des agonistes α2 en co-sédation ou en relais, avec des signaux favorables notamment sur la durée de ventilation et le délirium agité (4,5)

Dans l’étude A2B, aucun bénéfice n’est observé sur le délai d’extubation, la mortalité ou les outcomes de sédation et de delirium. Cette absence d’effet peut s’expliquer par les caractéristiques d’un essai pragmatique, incluant des patients très graves (SOFA médian 8, 75 % de dysfonction cardiovasculaire), population particulièrement sensible aux effets hypotenseurs et bradycardisants des agonistes α2. Cette absence de bénéfice rejoint d’ailleurs les résultats de l’essai SPICE III, également pragmatique et en ouvert, qui n’avait pas montré d’amélioration notamment la mortalité ou la durée de ventilation — avec la dexmédétomidine par rapport à la sédation usuelle (6). Dans A2B la fréquence élevée de bradycardie sévère (33 % vs 20 % sous propofol) a limité la titration et conduit les cliniciens à réduire les doses d’agonistes α2  en maintenant une co-sédation par propofol dans plus de 75 % du temps de l’étude.

Ainsi, A2B compare essentiellement propofol seul à une co-sédation propofol + α2-agoniste à faible dose, ce qui dilue tout effet potentiel. L’hétérogénéité des pratiques, la prudence face aux événements indésirables et la moindre familiarité avec ces molécules contribuent probablement à cette inefficacité apparente. Dans ce contexte, l’absence de réduction de la durée de ventilation ou du delirium apparaît cohérente avec les limites pratiques d’utilisation des agonistes α2 en réanimation.

Points forts:

• Essai pragmatique, multicentrique et randomisé, reflétant la « vraie vie ».
• Large cohorte (>1 400 patients), bonne généralisabilité.
• Comparaison directe dexmédétomidine et clonidine vs propofol.
• Collecte détaillée des événements cardiovasculaires.
• Suivi à long terme incluant cognition et qualité de vie.

Points faibles :

• Tolérance cardiovasculaire limitée, réduisant la titration des α2-agonistes.
• Forte prévalence de co-sédation par propofol, empêchant d’évaluer les α2 à dose optimale.
• Grande variabilité des pratiques.

Implications et conclusions :

Le propofol demeure donc la stratégie de référence en termes d’efficacité, de sécurité et de faisabilité. Les agonistes α2 apparaissent mieux positionnés comme adjuvants que comme sédatifs de première intention, même s’il serait pertinent d’en améliorer la maîtrise, les modalités d’utilisation et la prévention des effets indésirables afin d’espérer reproduire les effets observés dans les essais explicatifs.

Références cités dans les commentaires:

1. Pandharipande PP, Sanders RD, Girard TD, McGrane S, Thompson JL, Shintani AK, et al. Effect of dexmedetomidine versus lorazepam on outcome in patients with sepsis: an a priori-designed  analysis of the MENDS randomized controlled trial. Crit Care. 2010;14(2):R38.
2. Jakob SM, Ruokonen E, Grounds RM, Sarapohja T, Garratt C, Pocock SJ, et al. Dexmedetomidine vs midazolam or propofol for sedation during prolonged mechanical ventilation: two randomized controlled trials. JAMA. 21 mars 2012;307(11):1151-60.
3. Lonardo NW, Mone MC, Nirula R, Kimball EJ, Ludwig K, Zhou X, et al. Propofol is associated with favorable outcomes compared with benzodiazepines in ventilated intensive care unit patients. Am J Respir Crit Care Med. 1 juin 2014;189(11):1383-94.
4. Reade MC, Eastwood GM, Bellomo R, Bailey M, Bersten A, Cheung B, et al. Effect of Dexmedetomidine Added to Standard Care on Ventilator-Free Time in Patients With Agitated Delirium: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 12 avr 2016;315(14):1460-8.
5. Zhou Y, Yang J, Wang B, Wang P, Wang Z, Yang Y, et al. Sequential use of midazolam and dexmedetomidine for long-term sedation may reduce weaning time in selected critically ill, mechanically ventilated patients: a randomized controlled study. Crit Care. 3 mai 2022;26(1):122.
6. Shehabi Y, Howe BD, Bellomo R, Arabi YM, Bailey M, Bass FE, et al. Early Sedation with Dexmedetomidine in Critically Ill Patients. New England Journal of Medicine. 27 juin 2019;380(26):2506-17.