CAP sur le choc septique : la néostigmine à la rescousse ? (cholinergic anti-inflammatory pathway)

Question évaluée :

L’administration d’un traitement par néostigmine, par la stimulation du ChAP (cholinergic anti-inflammatory pathway) médiée par l’acétylcholine, permet-elle de moduler la réponse inflammatoire excessive initiale au cours du choc septique ?

Type d’étude :

Essai monocentrique, prospectif, randomisé, en double-aveugle et contrôlé contre placebo.

Population étudiée :

Critères d’inclusion :

• Adultes de 18 à 80 ans

• Choc septique dans les 6 premières heures de prise en charge défini par :

  • Nécessité d’un support vasopresseur pour maintenir un objectif de pression artérielle moyenne (PAM) ≥65mmHg 

  • Malgré un remplissage vasculaire adéquat (30mL/kg cristalloïdes pendant la 1^ère heure)

• Echographie cardiaque : confirmation de la collapsibilité de la veine cave et exclusion d’un choc cardiogénique

Critères d’exclusion :

• Contre-indications connues à la néostigmine : bradycardie, asthme, obstruction intestinale…

• Grossesse ou allaitement

• Anomalies de la conduction intra-cardiaque

• Défaillance d’organe chronique non liée au sepsis

Méthode :

Etude monocentrique conduite dans un hôpital universitaire à Jodhpur, en Inde.

Les patients étaient randomisés en 1 :1 pour recevoir une perfusion continue de Néostigmine 0.2mg/h (2mL/h de 0.1mg/mL) pendant 5 jours (120 heures) ou une administration continue de placebo (sérum physiologique).

La posologie de Néostigmine a été choisie selon l’étude de El-Tamalawy et al. [1] devant l’absence de posologie établie dans cette indication. 

En dehors du traitement par Néostigmine, la prise en charge du choc septique suivait les recommandations institutionnelles et de la Surviving Sepsis Campaign [2]. 

Le critère de jugement principal était la modification de concentration de TNF-α entre l’inclusion, J3 et J5 après l’initiation du traitement par Néostigmine. 

Les critères de jugement secondaires étaient définis par :

• la variation de fréquence cardiaque

• la dose de vasopresseur requise pour maintien de l’objectif de PAM

• la différence entre les scores de dysfonction d’organes (SOFA et APACHE II) entre l’inclusion et J5

• la modification des concentrations de PCT et lactate à J5 du traitement

• la mortalité toutes causes confondues à J28

Les prélèvements sanguins étaient réalisés à J1, J3, J5. Les dosages sériques de TNF-α ont été tous réalisés simultanément, après décongélation unique de l’ensemble des aliquots de sérums prélevés, par kit Elikine Human TFN-α enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) (Abkine) sandwich à double anticorps.

Le calcul de l’effectif nécessaire pour cet essai de supériorité sur le critère principal de la concentration de TNF-α a été réalisé à partir de données préliminaires réalisées dans le même centre, et avait conclu à un effectif nécessaire de 82 patients (biais d’attrition inclus). L’analyse statistique a été faite en intention de traiter et une procédure hiérarchique pré-spécifiée par ordre d’importance des critères de jugement secondaires a été réalisée.

Résultats essentiels :

Au total, sur les 325 patients admis pour sepsis sur la période d’étude, 82 ont été inclus (151 refus de participation et 92 présentant des critères d’exclusion).

Il n’était pas retrouvé de différence significative d’âge ou de sex-ratio entre les groupes, la plupart des participants étant âgés de 40 à 70 ans et de sexe masculin.

Concernant le critère de jugement principal, il a été mis en évidence une différence significative de concentration de TNF- α entre l’inclusion et J5 dans le groupe de patients traités par Néostigmine (88pg/mL à 23pg/mL p<0.001) et non dans le groupe placebo (66pg/mL à 59.5pg/mL p=0.75), confirmée par l’analyse intra-groupe au cours du temps. A noter cependant, une différence significative de TNF-α à l’inclusion avec dosage plus élevé dans le groupe interventionnel.

L’analyse des critères de jugement secondaires a retrouvé :

• Une diminution significative de la PCT entre l’inclusion et J5 dans le groupe Néostigmine, non observée dans le groupe placebo

• La bonne tolérance du traitement par Néostigmine, n’ayant pas indiqué d’interruption, ni de modification de posologie et l’absence de d’autres évènements indésirables secondaires au traitement et notamment l’absence de différence de fréquence cardiaque entre les groupes

• Une diminution significative de la sévérité (APACHE II) des patients à J5 dans le groupe traité par Néostigmine, non observée dans le groupe placebo

• Une diminution significative de la mortalité à J28 dans le groupe Néostigmine versus placebo.

Commentaires :

De multiples thérapeutiques immunomodulatrices ont été testées chez les patients en choc septique, sans succès franc sur leur pronostic. L’hétérogénéité des patients inclus dans ces études et la non-réponse de l’ensemble des sous-types de sepsis expliquent en partie ces échecs [3]. 

Le ChAP, ou cholinergic anti-inflammatory pathway, par l’action de l’acétylcholine sur les récepteurs alpha-7 nicotinic acetylcholine receptors (α7nAChRs), a montré son intérêt dans la modulation de la réponse immune par la diminution de sécrétion de cytokines pro-inflammatoires [4]. Cibler le CHaP permettrait ainsi une modulation ciblée et non systémique de la réponse immunitaire, contrairement aux autres traitements immunomodulateurs déjà testés.

La diminution de TNF-α chez les patients traités par Néostigmine confirme l’intérêt de l’hypothèse physio-pathologique sous-jacente du ChAP comme voie immunomodulatrice, mais la différence initiale de TNF-α majorée dans le groupe Néostigmine par rapport au placebo peut aussi corroborer l’hypothèse d’une efficacité majorée dans le sous-groupe de sepsis ayant un profil inflammatoire initial plus important. 

Les résultats sur les critères de jugement secondaires, plus cliniques, bien qu’intéressants, doivent cependant être pris avec précaution devant le faible effectif, et le design de l’étude n’ayant pas été conçu pour détecter une différence de mortalité notamment. 

L’ensemble des résultats concordent avec certaines données de la littérature concernant l’action des inhibiteurs de la cholinestérase sur le CHaP et la réduction de l’inflammation dans des modèles animaux [5,6], ou dans une autre étude monocentrique également de faible puissance [1].

Points forts :

• Intérêt de l’hypothèse physiopathologique sous-jacente

• Essai randomisé, contrôlé par placebo, en double aveugle

• Bon profil de tolérance et sécurité de la Néostigmine en IVSE sur 5 jours

• Effet significatif sur la diminution de TNF-α, qui pourrait être corrélé à des critères cliniques d’importance tels que la diminution de la sévérité du choc et la mortalité même si puissance de l’étude limitée.

Points faibles :

• Manque de données descriptives de la population, notamment une comparaison entre les groupes sur la gravité initiale et les défaillances d’organes

• Utilisation de Néostigmine chez les patients curarisés non rapportée dans l’étude, de même que les effets potentiels bronchospastiques chez des patients intubés, ventilés, en SDRA ?

• Monocentrique à faible effectif donc limite la validité externe

• Critère de jugement principal non centré sur le patient mais valeur biologique dont la signification clinique est minime

• Le TNF-α est un biomarqueur probablement trop précoce et trop isolé pour capturer la complexité de la réponse inflammatoire au cours du choc septique.

• Différence statistiquement significative de concentration sérique de TNF-α à l’inclusion avec dosage plus élevé dans le groupe Néostigmine, tout comme doses plus importantes de Noradrénaline dans ce groupe, ce qui pourrait expliquer la meilleure réponse dans ce groupe sur le critère de jugement principal devant une gravité majorée et un profil hyperinflammatoire plus important que dans le groupe placebo.

• Posologie de Néostigmine basée sur une seule étude [1], pas de dose-poids, posologie élevée en comparaison de la dose maximale recommandée pour la myasthénie à 2.5mg/j 

Implications et conclusions :

• Etude intéressante sur le plan physiopathologique, qui interroge une nouvelle voie d’immunomodulation encore peu explorée au cours du choc septique.

• Devant la disponibilité de la Néostigmine, la connaissance de cette molécule, de ses contre-indications et effets secondaires, son profil de sécurité satisfaisant, son coût limité, et les résultats encourageants présentés dans cet essai randomisé à faible effectif, il serait intéressant de valider ces résultats dans un essai multicentrique de plus forte puissance, avec un critère clinique plus pertinent en tant que critère de jugement principal.

Références cités dans les commentaires :

1. El-Tamalawy MM, Soliman MM, Omara AF, Rashad A, Ibrahim OM, El-Shishtawy MM. Efficacy and Safety of Neostigmine Adjunctive Therapy in Patients With Sepsis or Septic Shock: A Randomized Controlled Trial. Front Pharmacol. 2022;13:855764. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.855764

2. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med. 2021;47:1181–247. https://doi.org/10.1007/s00134-021-06506-y

3. Shankar-Hari M, Calandra T, Soares MP, Bauer M, Wiersinga WJ, Prescott HC, et al. Reframing sepsis immunobiology for translation: towards informative subtyping and targeted immunomodulatory therapies. Lancet Respir Med. 2024;12:323–36. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(23)00468-X

4. Borovikova LV, Ivanova S, Zhang M, Yang H, Botchkina GI, Watkins LR, et al. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin. Nature. 2000;405:458–62. https://doi.org/10.1038/35013070

5. Hofer S, Eisenbach C, Lukic IK, Schneider L, Bode K, Brueckmann M, et al. Pharmacologic cholinesterase inhibition improves survival in experimental sepsis*: Crit Care Med. 2008;36:404–8. https://doi.org/10.1097/01.CCM.0B013E31816208B3

6. Bitzinger DI, Gruber M, Tümmler S, Malsy M, Seyfried T, Weber F, et al. In Vivo Effects of Neostigmine and Physostigmine on Neutrophil Functions and Evaluation of Acetylcholinesterase and Butyrylcholinesterase as Inflammatory Markers during Experimental Sepsis in Rats. Mediators Inflamm. 2019;2019:1–12. https://doi.org/10.1155/2019/8274903