I-MICRO : Cibler la dysfonction microcirculatoire dans le choc septique, en plein dans le mille ?

Question évaluée :

Quel est l’effet de la perfusion continue d’Iloprost sur les dysfonctions d’organe chez des patients en choc septique présentant une hypoperfusion périphérique persistante après réanimation initiale ? 

Type d’étude :

Essai prospectif, multicentrique, randomisé, en double aveugle, stratifié par centre.  

Population étudiée :

Patients adultes (≥ 18 ans) admis en réanimation pour un choc septique (selon la définition sepsis III)(1), présentant une hypoperfusion persistante (marbrures cutanées et/ou temps de recoloration capillaire > 3 s) malgré une réanimation adéquate, entre 6 et 24 heures après l’initiation de la noradrénaline.

Les critères d’exclusion comprennent les situations à risque hémorragique accru (saignement actif, traumatisme, hémorragie intracrânienne), thrombopénie sévère (< 10 000/mm³), angor instable, arythmies sévères, hypoxémie sévère (PaO₂/FiO₂ < 100), infarctus du myocarde récent (< 6 mois), absence de couverture sociale et privation de liberté.

Méthode :

Les patients étaient inclus entre 6 et 24 heures après l’initiation de la noradrénaline s’ils présentaient des signes cliniques d’hypoperfusion périphérique persistants, définis par des marbrures cutanées et/ou un temps de recoloration capillaire > 3 secondes.

Ils étaient randomisés en deux groupes, un bras interventionnel bénéficiant d’une perfusion d’iloprost, et un bras contrôle avec perfusion d’un placebo.

La dose initiale d’iloprost était de 0,5 ng/kg/min, augmentée toutes les 30 minutes jusqu’à une dose maximale de 1,5 ng/kg/min (poids idéal théorique), administrée via un cathéter veineux central pendant 48h.

En cas de baisse de la pression artérielle moyenne (< 65 mmHg) après l’initiation du traitement, une évaluation de la nécessité d’un remplissage vasculaire à l’aide de paramètres dynamiques ou d’un test de remplissage était réalisée, ou si les besoins en noradrénaline augmentaient de plus de 25 % par rapport à la dose initiale, le débit de perfusion était réduit au palier précédent toutes les 15 minutes. En cas d’hypotension sévère (PAM < 50 mmHg pendant plus de 5 minutes sans cause identifiée), le traitement était interrompu.

En cas d’hypoxémie sévère (PaO₂/FiO₂ < 100), la dose était réduite au palier précédent toutes les 15 minutes.

En cas de saignement sévère avec instabilité hémodynamique après la randomisation, le traitement était définitivement arrêté

Si une chirurgie urgente était nécessaire, le traitement était interrompu avant le transfert au bloc opératoire, puis repris 6 heures après la fin de l’intervention si l’hypoperfusion persistait, pour une durée totale de traitement de 48 heures. 

Les patients étaient suivis cliniquement pendant 28 jours après la randomisation.

Le critère de jugement principal était la variation du score SOFA entre la randomisation et le 7^ème jour de prise en charge (ΔSOFA J0–J7) entre les groupes iloprost et placebo. Les patients décédés avant le 7^ème se voyaient attribuer un score SOFA maximal de 24.

Les critères secondaires comprenaient la mortalité à J28, le score SOFA moyen durant les 7 premiers jours, le délai jusqu’au décès, le nombre de jours sans ventilation mécanique, sans épuration extra-rénale, sans vasopresseur (sur 28 jours), ainsi que le score de marbrures cutanées à J1. Les événements indésirables étaient enregistrés à des fins de sécurité.

Résultats essentiels :

240 patients ont été randomisés, (115 dans le groupe interventionnel et 121 dans le groupe placebo). Les caractéristiques initiales des patients étaient comparables entre les deux groupes : âge médian de 69 ans, score SOFA médian de 10, dose médiane de noradrénaline de 0,31 µg/kg/min, avec un sepsis majoritairement d’origine abdominale (~ 45%), pulmonaires (~ 25%), urinaire (~ 17%).

La durée médiane de perfusion était de 45 heures (IQR 36-48) dans le groupe iloprost versus 48 heures (IQR 48-48) dans le groupe placebo. Une interruption avant 48 heures est survenue chez 63 patients (31 % vs 22 %).

Le critère principal (ΔSOFA J0-J7) n’a pas montré de différence significative : -4 (IQR -7 ; 7) dans le groupe iloprost versus -5 (IQR -8 ; 5) dans le groupe placebo (différence médiane 1 ; IC 95 % [0-3] ; p = 0,12). Le score SOFA médian à J7 était de 7,5 vs 7. À J28, la mortalité était similaire (42 % vs 39 % ; RR 1,08 ; IC 95 % [0,80-1,5]), de même que le score SOFA moyen sur 7 jours (11,2 vs 10,5), les jours sans ventilation mécanique, sans vasopresseur ou sans épuration rénale, et le score de marbrures à J1.

Aucune différence n’était observée dans les sous-groupes prédéfinis.

Les effets indésirables modérés à sévères étaient plus fréquents sous iloprost (17,4 % vs 13,2 %), avec une tendance à davantage d’événements graves (15 % vs 7 % ; p = 0,06) comprenant notamment des arrêts cardiaques, bradycardies, arythmies et hypoxémies.

Commentaires :

La dysfonction microcirculatoire constitue l’un des mécanismes majeurs des défaillances d’organe au cours du choc septique. A ce titre les signes cutanés persistants d’hypoperfusion périphérique, étroitement associés aux défaillances d’organes et à la mortalité, sont considérés comme le reflet de ces anomalies (2–4). En effet ces altérations de la perfusion cutanée traduisent à la fois un défaut de flux sanguin microcirculatoire, des anomalies de la vasoréactivité et un défaut d’oxygénation tissulaire (5–7).

Ces observations ont conduit au développement de stratégies de réanimation hémodynamique ciblant la perfusion périphérique. Dans l’essai ANDROMEDA-SHOCK, une stratégie de réanimation guidée par le temps de recoloration capillaire (TRC) était associée à une réduction de la dysfonction d’organe à 72 heures et à un signal en faveur d’une diminution de la mortalité, sans toutefois atteindre la significativité sur le critère principal (8). Plus récemment, l’essai ANDROMEDA-SHOCK-2 a suggéré qu’une stratégie de réanimation hémodynamique personnalisée intégrant le TRC pourrait réduire la durée du support d’organes dans le choc septique précoce (9).

Au-delà de la prise en charge hémodynamique, cette étude s’intéresse à l’administration d’un traitement adjuvant ciblant spécifiquement la vasoréactivité microcirculatoire chez des patients présentant des anomalies de perfusion cutanée. Précédemment, des travaux expérimentaux et des essais cliniques pilotes ont montré que l’administration de prostacycline ou d’iloprost pouvait améliorer certains paramètres microcirculatoires, notamment la perfusion cutanée ou la distribution de l’oxygène tissulaire (10–12). L’essai I-Micro s’inscrit dans cette continuité, mais a démontré que, dans ce contexte, l’administration d’iloprost ne permettait pas de réduire la dysfonction d’organes ni la mortalité à court terme. De plus, l’intervention était associée à une augmentation de la fréquence des effets indésirables graves.

Pris ensemble, ces résultats suggèrent que, bien que les marqueurs cliniques d’hypoperfusion périphérique soient utiles pour guider la réanimation initiale et stratifier le risque, ils ne permettent pas, à eux seuls, d’identifier les patients susceptibles de bénéficier d’une modulation pharmacologique ciblée de la vasomotricité microcirculatoire.

La dysfonction microcirculatoire correspond en effet à un processus physiopathologique complexe associant, à des degrés variables, inflammation microvasculaire, fuite capillaire, anomalies de la vasoréactivité et leucothrombose. Dès lors, on peut s’interroger sur la capacité de marqueurs cliniques intégratifs d’hypoperfusion à sélectionner des patients susceptibles de bénéficier de thérapeutiques adjuvantes ciblant une seule facette de cette dysfonction.

À l’avenir, l’utilisation de biomarqueurs ou de dispositifs explorant des fonctions microvasculaires spécifiques (par exemple, dans le cas de l’iloprost, le laser Doppler couplé à l’iontophorèse à l’acétylcholine pour évaluer la réserve de vasodilatation endothélium-dépendante en cas d’altération de la vasoréactivité microvasculaire) pourrait permettre de mieux sélectionner les patients à inclure dans des essais testant des thérapies ciblant des fonctions endothéliales précises, sur des bases physiopathologiques robustes. 

Encore faut-il que ces biomarqueurs reflètent effectivement la fonction que l’intervention vise à corriger : À titre d’exemple, on peut citer l’étude de Bestle et al., qui évaluait elle aussi l’iloprost chez des patients en choc septique, cette fois-ci sélectionnés en raison de taux de thrombomoduline soluble supérieurs à 10 ng/mL. Ce biomarqueur avait été choisi en raison du pronostic plus sombre de ces patients dans des cohortes antérieures ; mais il reflète avant tout un phénotype endothélial pro-thrombotique, et non un défaut de vasoréactivité ciblé par l’iloprost. Cette étude, également négative, illustre un écueil méthodologique fréquent consistant à considérer l’endothéliopathie associée au sepsis comme une entité homogène (13).

Points forts :

• Essai randomisé multicentrique en double aveugle (26 centres)

• Population cible à haut risque de décès pour qui un traitement adjuvant pourrait être nécessaire

• Intervention précoce après le début du diagnostic du choc septique, limitant les patients avec un état de choc potentiellement irréversible

• Utilisation de critères cliniques simples, standardisés et généralisables pour évaluer la microcirculation (temps de recoloration cutanée, score de marbrure), connus pour être associés à un mauvais pronostic, rendant l’évaluation à la fois pertinente et applicable en pratique clinique

Points faibles  :

• Puissance statistique limitée, ne permettant pas de mettre en évidence une différence de mortalité, bien que l’évaluation de la non-récupération de la dysfonction d’organe mesurée par le score SOFA soit associée à un risque élevé de décès en soins intensifs. 

• Aucune différence n’a été observée sur le score de marbrure entre les deux groupes ce qui soulève soit une question sur l’efficacité de l’Iloprost dans l’atteinte microcirculatoire, soit sur le timing d‘introduction de l’Iloprost qui pourrait être trop tardif avec un état de choc réfractaire. A l’inverse une inclusion trop précoce pourrait considérer des patients susceptibles de s’améliorer spontanément. Par ailleurs, les données de TRC ne sont pas rapportées.

• Absence de biomarqueurs ou d’outils avancés pour évaluer les différentes facettes de la dysfonction microcirculatoire, notamment celles susceptibles d’être modulées par l’iloprost.  

• On notera également les difficultés d’inclusion avec 240 patients inclus sur 4 ans dans 26 centres, soit moins de 3 patients par an et par centre alors que la pathologie étudiée est fréquente.

Implications et conclusions :

Chez les patients en choc septique, présentant une hypoperfusion périphérique persistante malgré une réanimation initiale bien conduite, la perfusion d’Iloprost ciblant la microcirculation  n’améliore[A2]  pas le pronostic à court terme et est associée à une survenue plus fréquente d’effets indésirables potentiellement graves.

Références citées dans les commentaires (max 10) :

1. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med. nov 2021;47(11):1181‑247. doi:10.1007/s00134-021-06506-y
2. Lima A, Van Bommel J, Sikorska K, Van Genderen M, Klijn E, Lesaffre E, et al. The relation of near-infrared spectroscopy with changes in peripheral circulation in critically ill patients*: Crit Care Med. juill 2011;39(7):1649‑54. doi:10.1097/CCM.0b013e3182186675
3. Lima A, Jansen TC, Van Bommel J, Ince C, Bakker J. The prognostic value of the subjective assessment of peripheral perfusion in critically ill patients: Crit Care Med. mars 2009;37(3):934‑8. doi:10.1097/CCM.0b013e31819869db
4. Corrêa TD, Filho RR, Assunção MSC, Silva E, Lima A. Vasodilators in Septic Shock Resuscitation: A Clinical Perspective. Shock. mars 2017;47(3):269‑75. doi:10.1097/SHK.0000000000000777
5. Bourcier S, Joffre J, Dubée V, Preda G, Baudel JL, Bigé N, et al. Marked regional endothelial dysfunction in mottled skin area in patients with severe infections. Crit Care. déc 2017;21(1):155. doi:10.1186/s13054-017-1742-x
6. Ait-Oufella H, Bourcier S, Alves M, Galbois A, Baudel JL, Margetis D, et al. Alteration of skin perfusion in mottling area during septic shock. Ann Intensive Care. 2013;3(1):31. doi:10.1186/2110-5820-3-31
7. Ait-Oufella H, Joffre J, Boelle PY, Galbois A, Bourcier S, Baudel JL, et al. Knee area tissue oxygen saturation is predictive of 14-day mortality in septic shock. Intensive Care Med. juin 2012;38(6):976‑83. doi:10.1007/s00134-012-2555-7
8. Hernández G, Ospina-Tascón GA, Damiani LP, Estenssoro E, Dubin A, Hurtado J, et al. Effect of a Resuscitation Strategy Targeting Peripheral Perfusion Status vs Serum Lactate Levels on 28-Day Mortality Among Patients With Septic Shock: The ANDROMEDA-SHOCK Randomized Clinical Trial. JAMA. 19 févr 2019;321(7):654. doi:10.1001/jama.2019.0071
9. The ANDROMEDA-SHOCK-2 Investigators for the ANDROMEDA Research Network, Spanish Society of Anesthesiology, Reanimation and Pain Therapy (SEDAR), and Latin American Intensive Care Network (LIVEN), Pálizas F, Lattanzio B, Durandal N, Alonso ME, Duque J, et al. Personalized Hemodynamic Resuscitation Targeting Capillary Refill Time in Early Septic Shock: The ANDROMEDA-SHOCK-2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 9 déc 2025;334(22):1988. doi:10.1001/jama.2025.20402
10. Denlinger LC. Low-dose prostacyclin reverses endotoxin-induced intestinal vasoconstriction: Potential for the prevention of bacterial translocation in early sepsis: Crit Care Med. févr 2001;29(2):453‑4. doi:10.1097/00003246-200102000-00051
11. Pittet JF, Lacroix JS, Gunning K, Laverriere MC, Morel DR, Suter PM. Prostacyclin but not Phentolamine Increases Oxygen Consumption and Skin Microvascular Blood Flow in Patients with Sepsis and Respiratory Failure. Chest. déc 1990;98(6):1467‑72. doi:10.1378/chest.98.6.1467
12. Johansson PI, Søe-Jensen P, Bestle MH, Clausen NE, Kristiansen KT, Lange T, et al. Prostacyclin in Intubated Patients with COVID-19 and Severe Endotheliopathy: A Multicenter, Randomized Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med. 1 févr 2022;205(3):324‑9. doi:10.1164/rccm.202108-1855OC
13. Bestle MH, Stensballe J, Lange T, Clausen NE, Søe-Jensen P, Pedersen KH, et al. Iloprost and Organ Dysfunction in Adults With Septic Shock and Endotheliopathy: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 11 sept 2024;7(9):e2432444. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.32444