Antiagrégation plaquettaire dans le choc cardiogénique post-SCA : vers une stratégie intraveineuse initiale ?

Question évaluée : 

Chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu compliqué de choc cardiogénique (AMI-CS), l'utilisation d'un traitement antiagrégant plaquettaire intraveineux (cangrelor ou inhibiteurs des glycoprotéines IIb/IIIa) est-elle associée à une réduction événements cardiovasculaires majeurs (major adverse cardio-vascular event, MACE) à 30 jours sans augmentation du risque hémorragique, comparativement à une stratégie reposant exclusivement sur les inhibiteurs de P2Y12 per os ?

Type d’étude :

Étude observationnelle monocentrique, issue de la cohorte ACTION-SHOCK (Pitié-Salpêtrière, Paris), combinant inclusions rétrospectives (2012–janvier 2022) et prospectives (janvier 2022–novembre 2023).

Population étudiée : 

Les patients présentant un syndrome coronarien aigu associé à un état de choc cardiogénique, admis en salle de coronarographie dans les 24 heures suivant leur admission ont été inclus dans cette étude. 

Le syndrome coronarien aigu était défini par une élévation de la troponine d'au moins deux fois la valeur normale, associée à au moins l'un des éléments suivants : douleur thoracique évocatrice, modification électrocardiographique compatible avec une ischémie myocardique, apparition d'ondes Q pathologiques, ou anomalie de novo de la contraction segmentaire à l'échographie cardiaque dans un territoire vasculaire cohérent. 

Le choc cardiogénique était quant à lui caractérisé par des critères hémodynamiques stricts : pression artérielle systolique < 90 mmHg (ou pression artérielle moyenne < 65 mmHg) pendant plus de 30 minutes, et/ou recours à la dobutamine et/ou à la noradrénaline pour maintenir une pression artérielle systolique ≥ 90 mmHg. À ces critères devaient s'associer des signes de congestion pulmonaire ou d'hypoperfusion tissulaire périphérique : altération de la conscience, marbrures cutanées, extrémités froides, oligurie avec diurèse < 30 mL/h, ou élévation du lactate artériel > 2 mmol/L. Les patients présentant un arrêt cardiaque initial, un choc d'étiologie non ischémique (sepsis, anaphylaxie, tamponnade, embolie pulmonaire), ou un contexte hémorragique récent étaient exclus.

Critères de jugement : 

Critère principal d’efficacité

MACE à 30 jours, définis comme un critère composite associant mortalité toute cause, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique et thrombose de stent.

Critère principal de sécurité

Saignement majeur à 30 jours, défini selon la classification BARC (Bleeding Academic Research Consortium) types 3 à 5 : 

- type 3, saignement majeur, subdivisé en trois sous-catégories : 3a : chute d’hémoglobine de 3 à 5 g/dL ou nécessité d’une transfusion ; 3b : chute d’hémoglobine ≥ 5 g/dL, tamponnade, recours à un geste hémostatique chirurgical ou à des agents vasoactifs pour hémorragie ; 3c : hémorragie intracrânienne ou intraoculaire menaçant la vision ; 

- type 4 : saignement lié à un pontage aorto-coronarien ; 

- type 5 : saignement fatal, probable 5a ou certain 5b.

Méthode : 

L'exposition étudiée était l'administration per-procédurale d'un antiagrégant intraveineux parcangrelor et/ou inhibiteurs des GP IIb/IIIa (tirofiban) et était laissée à la discrétion du clinicien. Les associations entre stratégie thérapeutique et le critère de jugement principal étaient analysées à l'aide de modèles de Cox avec pondération inverse par le score de propension, et exprimé en wHR (weighted hazard ratio). 

Le score de propension (probabilité de recevoir une antiagrégation plaquettaire intraveineuse) était calculé à partir de 14 covariables cliniques et angiographiques : âge, sexe, hypertension artérielle, diabète, dyslipidémie, tabagisme actif, antécédent d'infarctus du myocarde, antécédent de revascularisation coronaire (coronarographie ou pontage), antécédent d'accident vasculaire cérébral, artériopathie périphérique, antécédent d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou choc cardiogénique, arythmie auriculaire, élévation du segment ST à l'admission, et flux TIMI initial.

Résultats essentiels : 

Trois cent quatre-vingt-neuf patients adultes ont été inclus dans cette étude, dont 139 (35,7 %) ont reçu un traitement antiagrégant plaquettaire intraveineux et 250 (64,3 %) ont reçu un traitement par voie orale exclusivement.

Ces patients présentaient un choc cardiogénique de stade C ou supérieur dans près de 85 % des cas, avec un lactate médian initial supérieur à 3 mmol/L. Plus de 35 % des patients étaient ventilés mécaniquement et environ 25 % sous assistance par ECMO, sans différence numérique majeure entre les groupes. Les patients recevant un traitement antiagrégant plaquettaire IV étaient plus jeunes, avaient moins souvent fait l’objet d’un pontage et présentaient plus de sus-décalage du segment ST.

L'utilisation d'un traitement antiagrégant intraveineux était associée à une réduction significative des MACE à 30 jours : 29,1 % (groupe IV) vs 44,9 % (groupe oral) ; wHR : 0,59 [IC 95 % : 0,41–0,84], p < 0,01, ainsi que de la mortalité toute cause : wHR : 0,64 [IC 95 % : 0,43–0,93], p = 0,02, et une réduction du risque d'AVC ischémique : wHR : 0,33 [IC 95 % : 0,12–0,92], p = 0,03.

Aucune augmentation du risque de saignement majeur n'était observée : 33,9 % vs 42,1 % ; wHR : 0,78 [IC 95 % : 0,54–1,13], p = 0,19

Les résultats étaient cohérents dans l'ensemble des analyses de sous-groupes (STEMI vs NSTEMI, âge, sexe), avec des tests d'interaction non significatifs.

Commentaires : 

Le syndrome coronarien aigu compliqué de choc cardiogénique (SCA-CC) reste une situation clinique où les données concernant les modalités de l’antiagrégation plaquettaire sont encore très parcellaires. Cette étude questionne la pertinence et l'efficacité des antiagrégants plaquettaires administrés par voie orale par rapport à la voie intraveineuse chez les patients présentant un SCA-CC. La double antiagrégation plaquettaire, enjeu majeur pour le cardiologue, n’occupe souvent pas la même place dans les priorités du réanimateur. Pourtant, l'incidence de la thrombose de stent dans cette population est nettement supérieure à celle rapportée chez les patients avec un SCA-CC (5 à 8 % à 30 jours) en raison d'un état d'hypercoagulabilité secondaire à l’état de choc [1]. Parallèlement, l'incidence des saignements majeurs atteint 20 à 40 %, plus élevée que dans l'infarctus simple, et grève le pronostic à court et moyen terme [2]. La pharmacocinétique des inhibiteurs de P2Y12 administrés par voie orale est altérée en situation de choc : l'hypoperfusion splanchnique ralentit la vidange et l’absorption gastrique [3], les opioïdes diminuent la motilité gastro-intestinale et retardent de plusieurs heures l'absorption du ticagrelor, du prasugrel et du clopidogrel [4,5,6], la défaillance hépatique compromet l'activation du clopidogrel et du prasugrel (par le cytochrome P450), et la mise en place d'une sonde nasogastrique retarde l’administration rapide de l’antiagrégation [7]. La pharmacodynamie des inhibiteurs de P2Y12 administrés par voie orale est altérée avec un délai d'obtention d'une inhibition plaquettaire efficace pouvant être multiplié par deux à quatre par rapport à une situation hémodynamiquement stable [3,4]. 

Les agents intraveineux offrent dans ce contexte une alternative séduisante, avec une inhibition plaquettaire immédiate, indépendante de l'absorption digestive et de l'activation hépatique [8], et pour le cangrelor une demi-vie courte (3 à 6 minutes) autorisant une réversibilité rapide en cas de nécessité d'un geste hémostatique en urgence.

Cette étude apporte ainsi un premier signal positif en faveur de l'efficacité et de la sécurité d'une telle stratégie, mais plusieurs points méthodologiques méritent d'être discutés sans pour autant remettre en cause la valeur de cette étude ou le mérite de ses auteurs.

• Quatorze variables ont été retenues pour construire le score de propension, ce qui constitue une base raisonnable. Cependant, plusieurs variables liées à la sévérité du choc auraient pu être ajoutées, car elles influençaient probablement à la fois la prescription des traitements oraux et le devenir du patient. 

• L’absence de violation de l’hypothèse des risques proportionnels dans le modèle de Cox pondéré ne permet pas d’écarter un effet période. Elle ne répond pas à la question d’une modification des pratiques entre 2012 et 2022, susceptible d’influencer à la fois la probabilité de recevoir une antiagrégation intraveineuse et le pronostic. L’absence de disponibilité du traitement intraveineux au début de la période d’étude a pu introduire un biais lié à la période d’inclusion. Un ajustement sur l’année ou la période d’inclusion aurait donc pu être envisagé dans le score de propension et le modèle de Cox. Ceci est renforcé par beaucoup d’évolution thérapeutique sur la même période comme l’abandon du BCPIA, la revascularisation de l’artère coupable, l’essor en général de l’assistance.

• L'examen de la courbe de Kaplan-Meier révèle un effectif pondéré qui correspond à environ le double de la cohorte source. Il ne s'agit pas d'une erreur, mais bien d'un effet attendu de la pondération par l'inverse du score de propension qui a un effet important sur la précision du résultat. Cette méthode construit une pseudo-population dans laquelle chaque patient est pondéré selon l’inverse de sa probabilité d’avoir reçu le traitement effectivement administré. Les patients ayant un score de propension atypique dans leur groupe sont ainsi davantage pondérés, afin de leur donner artificiellement plus d’importance dans l’analyse. Un exemple simple : un patient « peu grave » (non intubé sous dobutamine simple) qui reçoit le traitement IV est atypique. Sa probabilité de recevoir ce traitement était faible, par exemple 20 %. Son poids sera donc plus élevé : poids = 1 / 0,20 = 5. Il comptera donc davantage dans l’analyse, car il est traité par voie intraveineuse alors que son profil le rapprochait plutôt des patients traités par voie orale ou conventionnelle. Le risque est alors que quelques patients avec des poids élevés influencent fortement l’estimation, avec une surestimation possible de la précision statistique et des intervalles de confiance artificiellement trop étroits. Il est donc d’usage de « stabiliser » le score de pondération inverse par la probabilité marginale d’avoir reçu le traitement (par exemple 30% de patients qui reçoivent le traitement ce qui réduirait le poids à 0.3*5 = 1.5 au lieu de 5)

• L’article décrit peu la gestion des données manquantes, alors que certaines variables importantes, comme la lactatémie initiale ou la FEVG, présentent une proportion non négligeable de valeurs manquantes. Cette absence de données probablement liée à la sévérité des patients est non aléatoire : une description du mécanisme de données manquantes et une imputation multiple auraient renforcé la robustesse de l’analyse.

• Enfin, l’étude a été réalisée dans un centre tertiaire de référence européen, doté d’une expertise spécifique et avancée dans la prise en charge à la fois du SCA et du choc cardiogénique. La généralisation des résultats pourrait en être ainsi affectée.

Points forts : 

• Population homogène de choc cardiogénique ischémique sans arrêt cardiaque, bien définie cliniquement et angiographiquement 

• Signal cohérent sur les composantes du critère composite et dans tous les sous-groupes analysés 

• Rationnel physiopathologique solide et souvent sous-estimé par les réanimateurs

Points faibles : 

• Étude observationnelle, monocentrique dans un centre expert, limitant la transposabilité directe à des centres non experts

• Risque de confusion résiduelle probable 

• Absence d'ajustement sur la période d'inclusion alors que les pratiques (disponibilité du cangrelor, essais pivots, recommandations) ont évolué substantiellement sur 12 ans

• Gestion des données manquantes non décrite

• Hétérogénéité du groupe intraveineux caractérisé par deux classes pharmacologiques aux profils distincts (cangrelor et inhibiteurs GP IIb/IIIa), sans analyse séparée par molécule, alors que les GP IIb/IIIa représentent 83 % de ce bras et déterminent donc l'essentiel de l'effet observé.

Implications et conclusions : 

Cette étude s’inscrit dans un domaine où les données spécifiquement consacrées à la stratégie antiagrégante en situation de choc cardiogénique demeurent rares. Elle apporte un signal en faveur d’une approche intraveineuse précoce, dans une population pour laquelle les options pharmacologiques par voie orale sont limitées en termes d’efficacité et de prévisibilité.

Ce signal est très positif car il amène le réanimateur à s’intéresser à l’importance de l’antiagrégation au-delà de la prise en charge hémodynamique et ventilatoire initiale. Ce message doit toutefois être interprété avec un peu de prudence. Les limites méthodologiques de l’étude pourraient avoir surestimé la précision du bénéfice rapporté. Néanmoins, cette étude vient néanmoins conforter une approche pragmatique déjà adoptée dans certains centres tertiaires, consistant à envisager une antiagrégation par voie intraveineuse chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu compliqué d’un choc cardiogénique sans arrêt cardiaque initial, lorsque la voie orale est manifestement compromise par la sédation, la ventilation mécanique ou l’hypoperfusion.

La confirmation d’un bénéfice clinique solide reste suspendue à la publication complète de l’essai randomisé DAPT-SHOCK-AMI [14], qui sera à même de répondre formellement à la question posée.

Références citées dans les commentaires : 

1. Iqbal J, Sumaya W, Tatman V, et al. Incidence and predictors of stent thrombosis: a single-centre study of 5,833 consecutive patients undergoing coronary artery stenting. EuroIntervention. 2013;9(1):62-69. 

2. Freund A, Jobs A, Lurz P, et al. Frequency and impact of bleeding on outcome in patients with cardiogenic shock. JACC Cardiovasc Interv. 2020;13(10):1182-1193.

3. Ferreiro JL, Sibbing D, Angiolillo DJ. Platelet function testing and risk of bleeding complications. Thromb Haemost. 2010;103(6):1128-1135. 

4. Hobl EL, Stimpfl T, Ebner J, et al. Morphine decreases clopidogrel concentrations and effects: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol. 2014;63(7):630-635. 

5. Kubica J, Adamski P, Ostrowska M, et al. Morphine delays and attenuates ticagrelor exposure and action in patients with myocardial infarction: the IMPRESSION trial. Eur Heart J. 2016;37(3):245-252. 

6. Parodi G, Bellandi B, Xanthopoulou I, et al. Morphine is associated with a delayed activity of oral antiplatelet agents in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction. Circ Cardiovasc Interv. 2015;8(1):e001593. 

7. Ratcovich H, Sadjadieh G, Andersson HB, et al. The effect of ticagrelor administered through a nasogastric tube to comatose patients undergoing acute percutaneous coronary intervention: the TICOMA study. EuroIntervention. 2017;12(14):1782-1788. 

8. Chioncel O, Parissis J, Mebazaa A, et al. Epidemiology, pathophysiology and contemporary management of cardiogenic shock: a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2020;22(8):1315-1341. 

9. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009;361(11):1045-1057. 

10. Thiele H, Akin I, Sandri M, et al. PCI strategies in patients with acute myocardial infarction and cardiogenic shock. N Engl J Med. 2017;377(25):2419-2432. 

11. Thiele H, Zeymer U, Akin I, et al. Extracorporeal life support in infarct-related cardiogenic shock. N Engl J Med. 2023;389(14):1286-1297. 

12. Banning AS, Sabaté M, Orban M, et al. Venoarterial extracorporeal membrane oxygenation or standard care in patients with cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction: the multicentre, randomised EURO SHOCK trial. EuroIntervention. 2023;19(6):482-492. 

13. Hendrianus H, Jeong YH, Lee SY, et al. Cangrelor in critically ill patients with cardiogenic shock or post-cardiac arrest undergoing PCI: a systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2025;30(1):50. 

14. Motovska Z, Hlinomaz O, Mrozek J, et al. Cangrelor versus crushed ticagrelor in patients with acute myocardial infarction and cardiogenic shock: rationale and design of the randomised, double-blind DAPT-SHOCK-AMI trial. EuroIntervention. 2024;20(20):e1309-e1318.