Les cryptococcoses sévères en réanimation en France : un décryptage attendu.

Question évaluée :

Décrire les patients pris en charge en réanimation pour une cryptococcose sévère : présentation clinique, prise en charge et pronostic. 

Type d’étude :

Étude descriptive rétrospective multicentrique.

Population étudiée :

Patients adultes, admis en réanimation pour une cause en lien avec la cryptococcose entre 2000 et 2022 dans l’un des 30 services de réanimation français participant.

Méthode : 

Identification des patients par la base PMSI et/ou le laboratoire.

Utilisation des définitions consensuelles (EORTC-MSG).

Recueil rétrospectif du terrain, des données clinico-biologiques, prise en charge et pronostic de la cryptococcose.

Analyses statistiques (Wilcoxon, chi-2 et Fischer) pour comparer les patients vivant avec le VIH (PVVIH) vs. VIH-négatifs. Utilisation du modèle de Cox pour rechercher des facteurs pronostics. Les données manquantes ont fait l’objet d’une imputation multiple.

Résultats essentiels :

151 patients ont été inclus, dont 56.9% étaient infectés par le VIH (CD4+ médians : 16/mm3), 17.9% étaient transplantés d’organe solide, 15.9% étaient atteints de pathologie auto-immune ou inflammatoire. 8% des patients n’avaient pas d’infection par le VIH ni immunosuppresseur, 2% n’avaient aucune immunodépression identifiée. La proportion de PVVIH était plus importante sur la 1ère décennie de l’étude (67.6% entre 2000 et 2011, puis 48.7% entre 2012 et 2022, p=0.02).

91.1% des patients avaient une atteinte cérébrale, 59.8% une fongémie à cryptocoque, 39.7% une atteinte respiratoire, et 75.2% avait une atteinte disséminée. Les PVVIH avaient plus fréquemment une atteinte neurologique (94.9% vs 84.6%, p=0.045), mais la ponction lombaire avait été réalisée plus fréquemment dans cette population (93% vs 82.5%, p=0.046). L’antigène cryptocoque sérique était plus fréquemment positif chez les PVVIH (98.4% vs 82.9%, p=0.006). Le traitement avait été initié avant l’admission chez 62.3% des patients.

Le SOFA score médian était à 4 [2 ; 7], plus élevé chez les patients VIH-négatifs (4 [2 ;6] vs 5 [4 ;7], p=0.006), mais pas significativement différent selon la période (2000-2011 : 5 [3 ; 7] contre 2012-2022 : 4 [2 ; 7], p=0.40). Une défaillance neurologique était constatée chez 75.5% des patients, l’insuffisance respiratoire et rénale était plus fréquente chez les patients VIH-négatifs (57.1% vs. 40.5%, p=0.03 ; 61.9% vs. 26.2%, p<0.001). 

54.9% des patients ont reçu une ventilation mécanique invasive. Le support vasopresseur était requis chez 34,4% des patients.18.5% des patients ont nécessité une épuration extra-rénale. 

Le traitement antifongique a été administré chez 91.4% des patients, essentiellement (73.3%) une combinaison d’amphotéricine B (dont 69.9% sous forme liposomale) et de flucytosine.

Les patients sous immunosuppresseurs ont vu l’antimétabolite (mycophenolate, azathioprine) interrompu ou diminué dans 79% des cas, contre 44% des cas pour l’anticalcineurines et 23% des cas pour les stéroïdes. 35% d’entre eux ont eu une majoration de doses de stéroïdes.

La mortalité en réanimation était de 42.4%, à J90 à 49.6% et à 1 an à 58.2%. Sur les 51 patients ayant reçu vasopresseurs et intubation, la mortalité à J90 atteignait 94%. 14.3% des patients ont présenté un syndrome de reconstitution immunitaire (IRIS) dans l’année ayant suivi le diagnostic.

En analyse multivariée, la mortalité à J90 était plus importante dans la 1^ère décennie d’étude, (HR 2.30, IC95% [1.36 – 3.89], p=0.002), en cas d’infection disséminée (HR 2.32, IC95% [1.15 – 4.67]), p=0.02), augmentait avec le score SOFA (HR 1.04 par point de SOFA, IC95% [1.02 – 1.06], p<0.001), alors que le traitement antifongique préalable à l’admission en réanimation était protecteur (HR 0.38, IC95% [0.22-0.63], p<0.001). Le statut VIH positif n’était pas associé à une moindre mortalité à J90 (HR 0.93 IC95% [0.47-1.84], p=0.83). 

Commentaires : 

Le premier résultat encourageant est l'amélioration du pronostic au cours des deux décennies de l'étude, malgré un score de sévérité à l’admission qui ne semble pas très différent, soulignant les progrès de la réanimation et de l’infectiologie sur vingt ans.

On note avec intérêt qu’une faible proportion des patients étaient peu ou pas immunodéprimés, ce qui n'était pas relevé dans une grande cohorte incidente française de 1107 cryptococcoses entre 2005 et 2020 (1). 

Le statut sérologique vis-à-vis du VIH est toujours un facteur influençant la présentation de la cryptococcose : 

Chez les PVVIH, le tableau est peut-être un peu moins grave, essentiellement neuro-méningé, chez un patient profondément immunodéprimé. L’atteinte pulmonaire concerne un tiers des patients. L’insuffisance respiratoire et rénale concernent respectivement la moitié et le quart des patients. L’antigène sérique est positif dans la quasi-totalité des cas. Ces patients étaient plus souvent sous antifongiques avant l’admission en réanimation.

Chez les patients VIH-négatifs, typiquement plus âgés, sous plusieurs immunosuppresseurs, du fait d’une transplantation d’organe solide ou d’une maladie auto-immune la présentation initiale est plus grave, l’atteinte neurologique plus trompeuse, avec une confusion mentale au premier plan. L’insuffisance respiratoire et rénale est plus fréquente. L’antigène sérique est moins souvent diagnostique.

L’atteinte hémodynamique concerne un tiers des patients quel que soit l’immunodépression sous-jacente, et est associée à une mortalité à J90 extrêmement élevée.

La mortalité précoce semble peu différente, une tendance non significative semble se dessiner en faveur des PVVIH dans le suivi plus tardif, reflétant probablement le poids du contexte (patients plus jeunes, moins comorbides, immunodépression plus facilement réversible…). Peu de patients de cette cohorte étaient traités pour un cancer, solide ou hématologique.

Le meilleur pronostic des patients traités avant l’admission en réanimation n’est pas une surprise. Cependant cette étude souligne que les patients peuvent s’aggraver dans les jours suivant l’initiation du traitement en salle, et que la vigilance reste de mise durant cette période.

Malheureusement, l’étude n’est pas en mesure de nous renseigner sur les caractéristiques et gestion des 19 patients ayant présenté un IRIS. D’ailleurs la plupart des PVVIH ont reçu les antirétroviraux plus précocement que recommandé (2,3).

Nous ne disposons pas de données sur les hypertensions intra-crâniennes (HTIC) induites par l’infection, dont le traitement est toujours recommandé (2,4).

L’étude nous enseigne que le traitement immunosuppresseur est allégé pour la majorité des patients, avec un arrêt ou une réduction des antimétabolites, plus rarement des anticalcineurines, au profit parfois des stéroïdes. Aucune conclusion ne peut cependant être tirée sur l’impact de cette pratique.

Enfin, l’impact de la biologie moléculaire syndromique n’a pas été analysé dans cette étude. La PCR multiplexe peut être mise en défaut dans cette pathologie et le recours à la culture mycologique et au dosage antigénique doit être réalisé en cas de suspicion de cryptococcose (5).

Points forts : 

• Première étude multicentrique sur les cryptococcoses graves 

• Recrutement multicentrique semblant exhaustif 

• Prise en compte de l’effet période (2000-2011 vs 2012-2022) et recherche de facteurs pronostics

• Validité extrinsèque renforcée par une prise en charge antifongique globalement optimale

Points faibles :

• Design rétrospectif

• Pas de donnée sur les IRIS, alors que 2/3 des PVVIH ont reçu les ARV de manière plus précoce que recommandé

• Pas de donnée sur la gestion des éventuelles HTIC.

• 12% des patients n’ont pas eu de ponction lombaire

Implications et conclusions : 

Cette étude originale et attendue sur une maladie rare qu’est la cryptococcose sévère, souligne l’amélioration d’un pronostic encore réservé (50% de mortalité à J90).

Elle permet de dessiner deux vignettes cliniques différentes : d’un côté les PVVIH, présentant une atteinte neuroméningée, potentiellement associée à d’autres atteintes et défaillances d’organes, chez qui l’antigène cryptocoque est quasi systématiquement diagnostique ; de l’autre, les patients VIH-séronégatifs, plus âgés, sous immunosuppresseurs, avec une présentation plus trompeuse dont la confusion mentale semble le signe neurologique de premier plan, plus graves, chez qui l’antigène cryptocoque peut être pris en défaut. 

Quel que soit le tableau, la défaillance hémodynamique impacte lourdement le pronostic, de même que l’atteinte disséminée et le retard thérapeutique.

Les études à venir pourront apporter des éclairages sur la place et les limites de la biologie moléculaire dans le diagnostic de la cryptococcose grave, en particulier chez le patient VIH-séronégatif ;  les IRIS après cryptococcoses graves et le rôle des ponctions évacuatrices de LCR chez nos patients de réanimation ; ainsi que la place des nouveaux schémas thérapeutiques (amphotéricine B liposomale monodose associée au fluconazole et à la flucytosine) chez ces patient dont l’incidence d’insuffisance rénale aiguë est élevée (6).

Références cités dans les commentaires :

• 1 Paccoud O, Desnos-Ollivier M, Cassaing S, Boukris-Sitbon K, Alanio A, Bellanger AP, Bonnal C, Bonhomme J, Botterel F, Bougnoux ME, Brun S, Chouaki T, Cornet M, Dannaoui E, Demar M, Desbois-Nogard N, Durieux MF, Favennec L, Fekkar A, Gabriel F, Gangneux JP, Guitard J, Hasseine L, Huguenin A, Le Gal S, Letscher-Bru V, Mahinc C, Morio F, Nicolas M, Rouges C, Cateau E, Persat F, Poirier P, Ranque S, Roosen G, Roux AL, Sasso M, Lortholary O, Lanternier F; French Mycoses Study Group. Cryptococcus neoformans Infections Differ Among Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Seropositive and HIV-Seronegative Individuals: Results From a Nationwide Surveillance Program in France. Open Forum Infect Dis. 2023 Dec 22;11(2):ofad658. doi: 10.1093/ofid/ofad658. PMID: 38344129; PMCID: PMC10854213. 

• 2 Chang CC, Harrison TS, Bicanic TA, Chayakulkeeree M, Sorrell TC, Warris A, Hagen F, Spec A, Oladele R, Govender NP, Chen SC, Mody CH, Groll AH, Chen YC, Lionakis MS, Alanio A, Castañeda E, Lizarazo J, Vidal JE, Takazono T, Hoenigl M, Alffenaar JW, Gangneux JP, Soman R, Zhu LP, Bonifaz A, Jarvis JN, Day JN, Klimko N, Salmanton-García J, Jouvion G, Meya DB, Lawrence D, Rahn S, Bongomin F, McMullan BJ, Sprute R, Nyazika TK, Beardsley J, Carlesse F, Heath CH, Ayanlowo OO, Mashedi OM, Queiroz-Telles Filho F, Hosseinipour MC, Patel AK, Temfack E, Singh N, Cornely OA, Boulware DR, Lortholary O, Pappas PG, Perfect JR. Global guideline for the diagnosis and management of cryptococcosis: an initiative of the ECMM and ISHAM in cooperation with the ASM. Lancet Infect Dis. 2024 Aug;24(8):e495-e512. doi: 10.1016/S1473-3099(23)00731-4. Epub 2024 Feb 9. Erratum in: Lancet Infect Dis. 2024 Aug;24(8):e485. doi: 10.1016/S1473-3099(24)00426-2. PMID: 38346436; PMCID: PMC11526416.

• 3 Boulware DR, Meya DB, Muzoora C, Rolfes MA, Huppler Hullsiek K, Musubire A, Taseera K, Nabeta HW, Schutz C, Williams DA, Rajasingham R, Rhein J, Thienemann F, Lo MW, Nielsen K, Bergemann TL, Kambugu A, Manabe YC, Janoff EN, Bohjanen PR, Meintjes G; COAT Trial Team. Timing of antiretroviral therapy after diagnosis of cryptococcal meningitis. N Engl J Med. 2014 Jun 26;370(26):2487-98. doi: 10.1056/NEJMoa1312884. PMID: 24963568; PMCID: PMC4127879.

• 4 Rolfes MA, Hullsiek KH, Rhein J, Nabeta HW, Taseera K, Schutz C, Musubire A, Rajasingham R, Williams DA, Thienemann F, Muzoora C, Meintjes G, Meya DB, Boulware DR. The effect of therapeutic lumbar punctures on acute mortality from cryptococcal meningitis. Clin Infect Dis. 2014 Dec 1;59(11):1607-14. doi: 10.1093/cid/ciu596. Epub 2014 Jul 23. Erratum in: Clin Infect Dis. 2015 May 1;60(9):1449. doi: 10.1093/cid/civ134. PMID: 25057102; PMCID: PMC4441057.

• 5 Chew KL, Lee CK, Cross GB, Lum LHW, Yan B, Jureen R. Culture-confirmed cryptococcal meningitis not detected by Cryptococcus PCR on the Biofire meningitis/encephalitis panel®. Clin Microbiol Infect. 2018 Jul;24(7):791-792. doi: 10.1016/j.cmi.2018.02.024. Epub 2018 Mar 1. PMID: 29496598.

• 6 Jarvis JN, Lawrence DS, Meya DB, Kagimu E, Kasibante J, Mpoza E, Rutakingirwa MK, Ssebambulidde K, Tugume L, Rhein J, Boulware DR, Mwandumba HC, Moyo M, Mzinganjira H, Kanyama C, Hosseinipour MC, Chawinga C, Meintjes G, Schutz C, Comins K, Singh A, Muzoora C, Jjunju S, Nuwagira E, Mosepele M, Leeme T, Siamisang K, Ndhlovu CE, Hlupeni A, Mutata C, van Widenfelt E, Chen T, Wang D, Hope W, Boyer-Chammard T, Loyse A, Molloy SF, Youssouf N, Lortholary O, Lalloo DG, Jaffar S, Harrison TS; Ambition Study Group. Single-Dose Liposomal Amphotericin B Treatment for Cryptococcal Meningitis. N Engl J Med. 2022 Mar 24;386(12):1109-1120. doi: 10.1056/NEJMoa2111904. PMID: 35320642; PMCID: PMC7612678.