Quand débuter l’épuration extra-rénale au cours du syndrome de lyse tumorale ? Il faut encore phosphorer.

Question évaluée : 

Une stratégie d’initiation de l’épuration extra-rénale (EER) basée sur un seuil de phosphatémie est-elle supérieure à une stratégie conventionnelle au cours du syndrome de lyse tumorale (SLT) ?

Type d’étude :

Etude rétrospective française bicentrique utilisant des données observationnelles pour l’émulation d’un essai cible.

Population étudiée : 

Période d’étude : janvier 2007 à juin 2020

Critères d’inclusion :
-    Patients adultes
-    Présentant un SLT clinique ou biologique défini par les critères de Cairo et Bishop [1]
-    Admis en réanimation dans les 48 heures suivant le diagnostic de SLT
-    Ayant au moins une valeur de phosphatémie disponible dans les 24 heures précédant l’EER si elle a été initiée

Critères d’exclusion :
-    Indication formelle à une EER à l’inclusion selon les critères conventionnels (cf infra) 
-    Grossesse
-    Insuffisance rénale chronique terminale pré-existante définie par un DFG < 15 mL/min

Méthode : 

Les données rétrospectives collectées ont permis d’émuler un essai clinique cible dont le critère de jugement principal était le critère composite MAKE évalué 30 jours après le diagnostic de SLT (MAKE30), modifié pour les besoins de l’étude, qui combinait :
- le décès
- l’initiation nouvelle d’une EER entre J7 et J30 après le diagnostic de SLT. Cette composante du MAKE30 est habituellement définie par l’initiation nouvelle d’une EER dans les 30 jours suivant l’inclusion. Cependant, dans l’étude actuelle, l’EER ayant pu être débutée uniquement pour le traitement du SLT sans les indications classiques de l’insuffisance rénale aiguë, les auteurs ont exclu l’initiation d’une EER dans les 7 jours suivant le diagnostic de SLT.
- le déclin de la fonction rénale défini par une augmentation d’au moins 200% de la créatininémie de base.

A partir des données collectées, les auteurs ont émulé 11 essais correspondant à 11 seuils de phosphatémie compris entre 6,20 mg/dL (2 mmol/L) et 9,30 mg/dL (3 mmol/L) et espacés de 0,31 mg/dL (0,1 mmol/L).
Pour chaque seuil de phosphatémie analysé, chaque patient inclus a été cloné en deux exemplaires.
Puis, pour chaque patient, un clone a été placé dans le groupe « stratégie conventionnelle » et l’autre clone dans le groupe « stratégie basée sur la phosphatémie ».
Chaque clone a ensuite été analysé et censuré selon les critères de censure correspondant aux critères d’initiation de l’EER de chaque stratégie détaillés dans le tableau ci-dessous.

Afin de s’affranchir d’un biais de sélection induit par la censure informative, un modèle de pondération a été appliqué aux données avant l’analyse. Ce modèle permet la pondération des données selon des critères définis a priori comme pouvant être associés à l’initiation de l’EER et au critère de jugement principal (dans cette étude : centre d’inclusion, sexe, moment de mesure de la phosphatémie, hypertension artérielle, diabète, SOFA non rénal, uricémie à l’admission, phosphatémie à l’admission, calcémie à l’admission, créatinine à l’admission).

Enfin, à l’aide d’un modèle multivarié, les auteurs ont essayé d’identifier les facteurs associés au critère MAKE30 modifié dans cette population.

Résultats essentiels : 

Pendant la période d’étude, 240 patients ont été admis en réanimation avec un SLT. Deux patients ont été exclus faute de phosphatémie disponible et 18 car ils avaient un critère formel d’EER au diagnostic de SLT. Parmi les 220 patients inclus, 28 patients ont été exclus des modélisations en raison de données manquantes et les données de 192 patients ont finalement été utilisés pour l’émulation d’un essai cible.

Les caractéristiques des 220 patients inclus étaient comparables à celles publiées dans la littérature sur des cohortes de patients admis en réanimation avec un SLT :
-    Prédominance masculine (70%)
-    Hémopathies malignes de haut grade : lymphomes non hodgkiniens (63%) et leucémies aiguës (32%)
-    Âge médian de 60 ans (IQR 48-69)
-    SOFA total médian à 6 (IQR 3-9) et SOFA non rénal médian à 4 (IQR 2-6)
-    64% de SLT clinique, principalement sur un critère d’insuffisance rénale aiguë (96%).

La prise en charge du SLT était en adéquation avec les recommandations internationales. Tous les patients recevaient une hydratation abondante par NaCl 0,9% et la quasi-totalité des patients ont reçu un hypouricémiant (rasburicase dans 71% des cas et Allopurinol dans 36% des cas).

Le critère de jugement principal (MAKE30 modifié) a été atteint chez 75 des 217 patients analysables (34.6%) sans différence significative entre la stratégie conventionnelle et la stratégie basée sur la phosphatémie, quel que soit le seuil de phosphatémie testé.

En analyse multivariable, les deux facteurs indépendamment associés à la survenue du critère MAKE30 modifié étaient le recours à l’EER dans les 7 premiers jours (OR=4,01 [1,65-4,86]) et le score SOFA non rénal (OR=1,39 [1,25-1,57] pour une augmentation d’un point). La nature de l’hémopathie, le SLT clinique et le taux de LDH à l’admission n’étaient pas indépendamment associés à la survenue du critère MAKE30 modifié.

Commentaires : 

A l’heure actuelle, aucune recommandation forte n’existe concernant les critères d’initiation de l’EER au cours du SLT. En effet, ces patients ont été exclus des études randomisées portant sur les critères d’initiation de l’EER au cours de l’insuffisance rénale aiguë en réanimation.

Sur la base d’hypothèses physiopathologiques, une initiation précoce de l’EER a été proposée afin d’éliminer rapidement les métabolites impliqués dans la précipitation tubulaire de cristaux (acide urique, phosphate de calcium, xanthine) dans le but de prévenir l’insuffisance rénale aiguë.

L’hyperphosphatémie a été proposée comme critère d’initiation de l’EER dans le SLT mais sans aucune preuve formelle du bénéfice clinique d’une telle stratégie.

Avec un design d’étude original (émulation d’un essai clinique à partir de données rétrospectives), les auteurs ont tenté de comparer une stratégie d’initiation précoce de l’EER basée sur un critère de phosphatémie à une stratégie conventionnelle en utilisant le MAKE30 modifié comme critère de jugement principal.

Cette étude réalisée dans une population représentative de patients avec un SLT admis en réanimation ne montre pas de différence de survenue d’évènements indésirables rénaux majeurs dans les 30 jours (MAKE 30) que la stratégie d’initiation de l’EER soit précoce et basée sur la phosphatémie, quel que soit le seuil compris entre 2 et 3 mmol/L, ou plus tardive et basée sur des critères conventionnels.

Différentes données récentes suggèrent qu’à l’ère de l’urate oxydase recombinante et de l’arrêt des recommandations d’alcalinisation, des mécanismes physiopathologiques indépendants de la précipitation tubulaire de cristaux, tels que la libération d’histones et de cytokines pro-inflammatoires, sont impliqués dans le développement de l’insuffisance rénale aiguë au cours du SLT [2]. Ceci pourrait expliquer l’absence de bénéfice observé d’une stratégie d’initiation précoce de l’EER au cours du SLT. De plus, les complications liées à l’utilisation des cathéters de dialyse (hémorragiques et infectieuses) et la réduction potentielle des doses de chimiothérapie liée à leur élimination partielle par l’EER pourraient également contrebalancer un éventuel bénéfice de l’EER précoce.

Points forts : 

-    L’exhaustivité de la cohorte et le nombre de patients inclus
-    La représentativité de la population étudiée
-    Une méthode statistique avancée permettant de dépasser certaines limites des études rétrospectives et de s’affranchir de certains biais (notamment le biais de temps immortel)

Points faibles :

-    Malgré la méthode statistique élégante utilisée, il s’agit d’une étude observationnelle rétrospective et des biais de confusion non recueillis ont pu être omis. L’histogramme des poids de l’IPTW, critère de qualité pour ce type d’étude, n’est pas présenté. De plus, il aurait été intéressant de présenter les caractéristiques des patients selon leur phosphatémie à l’admission en réanimation (< 2 mmol/L, 2-3 mmol/L, >3 mmol/L).
-    Les pratiques de réanimation et d’hématologie ont évolué pendant la période analysée qui est longue (2007-2020), et l’effet période n’a pas été pris en compte dans le modèle.
-    Il s’agit d’une étude bicentrique réunissant deux centres particulièrement experts dans la prise en charge du SLT et des situations critiques associées aux pathologies tumorales sous-jacentes rendant incertaine la possibilité de généraliser ces résultats à des centres moins experts.
-    D’autres facteurs confondants non mesurés ont pu influencer le critère de jugement principal. En effet, si le score SOFA non rénal a été inclus dans le modèle de pondération, ni les suppléances d’organe ni les pathologies aiguës associées (sepsis, insuffisance respiratoire aiguë par exemple) ni les décisions de limitation des thérapeutiques ne l’ont été.

Implications et conclusions : 

Cette étude ne suggère pas de bénéfice d’une stratégie précoce d’initiation de l’épuration extra-rénale basée uniquement sur un seuil de phosphatémie comparée à une stratégie standard chez les patients admis en réanimation avec un SLT. Dans l’idéal, un essai randomisé serait nécessaire afin de pallier avec certitude les éventuels biais de confusion.

Références cités dans les commentaires :

1. Cairo MS, Bishop M. Tumour lysis syndrome: new therapeutic strategies and classification. Br J Haematol. 2004;127:3–11.
2. Arnaud M, Loiselle M, Vaganay C, Pons S, Letavernier E, Demonchy J, et al. Tumor lysis syndrome and AKI: beyond Crystal mechanisms. J Am Soc Nephrol. 2022;33:1154