REMAP-CAP et corticothérapie dans les PAC sévères : absence de bénéfice ou limites du design ?

Question évaluée :

L’administration d’une hydrocortisone IV à dose fixe (50 mg toutes les 6 heures) permet-elle de réduire la mortalité des patients atteints de pneumonie aiguë communautaire (PAC) sévère non liée à la COVID-19 ?

Type d’étude :

Essai clinique international, prospectif, randomisé, adaptatif de type plateforme (REMAP-CAP), avec analyse bayésienne.

Population étudiée :

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans 

• Admission en réanimation < 24 heures pour PAC sévère, définie par : 

  • Des signes cliniques d’infection des voies respiratoires inférieures 

  • Et un infiltrat pulmonaire récent d’origine infectieuse en imagerie 

• Présence d’au moins un critère de gravité nécessitant un support d’organe : 

  • Support respiratoire (ventilation mécanique invasive ou non invasive, ou oxygénothérapie à haut débit ≥ 30 L/min avec FiO₂ ≥ 0,4) 

  • Et/ou support hémodynamique (vasopresseur ou inotrope) 

Critères de non-inclusion :

• Infection nosocomiale ou hospitalisation récente 

• Suspicion ou confirmation de COVID-19 

• Corticothérapie systémique chronique ou contre-indication

Méthode : 

REMAP-CAP est un essai plateforme international, adaptatif et bayésien, évaluant simultanément plusieurs stratégies thérapeutiques chez des patients admis en réanimation pour PAC sévère.

Dans le domaine « corticostéroïdes », les patients étaient randomisés entre :

• Hydrocortisone IV 50 mg toutes les 6 heures pendant 7 jours 

• Absence de corticothérapie (soins standards) 

La randomisation était adaptative bayésien, avec modification des probabilités d’allocation en fonction des analyses intermédiaires.

Le critère de jugement principal était :

• La mortalité toutes causes à J90 

Les principaux critères de jugement secondaires étaient :

• La mortalité en réanimation 

• La durée de séjour en réanimation 

• La durée d’hospitalisation totale 

• Le nombre de jours sans ventilation mécanique 

• Le nombre de jours sans support d’organe 

L’essai comportait des règles d’arrêt prédéfinies :

• Supériorité : probabilité > 99 % que l’odds ratio soit < 1 

• Infériorité : probabilité < 0,25 % qu’une intervention soit optimale dans ce domaine 

• Futilité : probabilité < 5 % d’obtenir une réduction relative de mortalité > 20 %

Les effets de l’intervention étaient, entre autres, stratifiés sur la présence d’un choc et l’origine grippale de la PAC.

Résultats essentiels :

Au total, 658 patients atteints de PAC sévère non liée à la COVID -19 ont été randomisés dans le domaine corticostéroïdes de la plateforme REMAP-CAP, avec une répartition déséquilibrée entre le groupe hydrocortisone (n = 536) et le groupe contrôle (n = 122), liée à l’absence de bras contrôle dans certains centres et au caractère adaptatif de la randomisation.

L’adhésion au protocole était excellente dans le groupe hydrocortisone (≈99 %). Tandis qu’une contamination du groupe contrôle était observée chez 23 % des patients.

À 90 jours, la mortalité était plus élevée dans le groupe hydrocortisone (15 % vs 9,8 %). Après ajustement, les odds ratios se situaient entre 1,52 et 1,63 selon les sous-groupes, avec des intervalles de crédibilité incluant 1. La probabilité d’obtenir une réduction relative de mortalité supérieure à 20 % était faible, comprise entre 3,3 % et 7,1 %, conduisant à l’arrêt de l’essai pour futilité.

Les analyses secondaires ne retrouvaient pas de différence significative entre les groupes en termes de durée de séjour, de recours à la ventilation mécanique ou de mortalité en réanimation. En revanche, une analyse exploratoire suggérait une réduction modeste de la durée du choc sous hydrocortisone (2 jours versus 3 jours), sans traduction sur les critères cliniques majeurs.

Ces résultats étaient cohérents dans les analyses de sensibilité, y compris dans les centres permettant une randomisation équilibrée.

Commentaires :

Le design bayésien suggère qu’un bénéfice majeur de l’hydrocortisone pendant 7 jours chez des patients présentant une PAC sévère non liée à la COVID-19, défini comme une réduction relative de mortalité >20 %, est peu probable (1,2). En revanche, un effet plus modeste, ne peut être formellement exclue. Ces résultats contrastent avec les données récents, notamment ceux de l’essai CAPE-COD, qui rapportait une réduction de la mortalité à J28 (6,2 % vs 11,9 %) (3,4). 

Cette discordance peut s’expliquer par une population plus sévère dans REMAP-CAP, avec une proportion plus importante de patients en choc et sous ventilation mécanique (39 % vs 23 % dans CAPE-COD), incluant davantage d’infections virales, notamment grippales (environ 10 % vs 3 %). 

L’analyse en sous-groupes suggère une possible variabilité de l’effet selon l’étiologie. Le sous-groupe des pneumonies grippales ne remplissait pas les critères de futilité. Malgré de faibles effectifs, ce signal contraste avec des données suggérant un effet délétère des corticoïdes dans la grippe et mérite d’être exploré (5). 

Plusieurs limites méthodologiques doivent être prises en compte. Le déséquilibre de randomisation, lié à l’absence de bras contrôle dans certains centres et au caractère adaptatif du design, ainsi que la contamination du groupe contrôle (23 %), réduisent le contraste entre les stratégies et pourraient conduire à une sous-estimation d’un éventuel bénéfice, malgré des analyses ajustées concordantes. Par ailleurs, une erreur transitoire de l’algorithme de randomisation, ayant modifié temporairement les probabilités d’allocation, illustre la complexité du design adaptatif, avec un impact probablement limité sur les résultats.

Le schéma thérapeutique utilisé dans REMAP-CAP mérite également d’être discuté. L’administration d’une hydrocortisone à dose fixe (200 mg/j pendant 7 jours), sans décroissance ni adaptation à la réponse clinique, diffère de celle utilisée dans CAPE-COD, où la durée (4 à 7 jours) et la décroissance étaient modulées selon l’évolution clinique. Une approche plus flexible pourrait permettre une meilleure adéquation entre l’intensité du traitement et le profil inflammatoire du patient. Dans un contexte de forte hétérogénéité physiopathologique, un schéma fixe pourrait ainsi limiter l’efficacité globale du traitement.

Le signal observé sur la réduction de la durée du choc sous hydrocortisone est cohérent avec les données issues du choc septique, suggérant un effet biologique sur la stabilité hémodynamique (6). 

Toutefois, l’absence d’impact sur la mortalité souligne la complexité des PAC sévères.

Points forts : 

• Design innovant de plateforme adaptative 

• Intégration dans la pratique clinique réelle 

• Analyse bayésienne robuste 

• Large population internationale 

Points faibles :

• Déséquilibre de randomisation 

• Contamination du groupe contrôle 

• Complexité méthodologique 

• Hétérogénéité de la population

Implications et conclusions :

Les résultats de REMAP-CAP suggèrent que l’hydrocortisone ne permet probablement pas de réduire de manière importante la mortalité des PAC sévères non liées à la COVID-19.

Cependant, en raison des limites méthodologiques, un bénéfice plus modeste ne peut être exclu.

Dans ce contexte, ce travail ne remet pas en cause les recommandations publiées en 2024 dans Critical Care Medicine suggérant l’utilisation des corticoïdes dans les PAC sévères, dans l’attente de données complémentaires permettant de mieux identifier les patients susceptibles d’en bénéficier (7).

Références cités dans les commentaires:

1. Angus DC, Berry S, Lewis RJ, Al-Beidh F, Arabi Y, van Bentum-Puijk W, et al. The REMAP-CAP (Randomized Embedded Multifactorial Adaptive Platform for Community-acquired Pneumonia) Study. Rationale and Design. Ann Am Thorac Soc. 1 juill 2020;17(7):879‑91. doi:10.1513/AnnalsATS.202003-192SD
2. REMAP-CAP Investigators, Angus DC. Effect of hydrocortisone on mortality in patients with severe community-acquired pneumonia : The REMAP-CAP Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial. Intensive Care Med. avr 2025;51(4):665‑80. doi:10.1007/s00134-025-07861-w PubMed PMID: 40261382; PubMed Central PMCID: PMC12055926.
3. Dequin PF, Meziani F, Quenot JP, Kamel T, Ricard JD, Badie J, et al. Hydrocortisone in Severe Community-Acquired Pneumonia. N Engl J Med. 25 mai 2023;388(21):1931‑41. doi:10.1056/NEJMoa2215145
4. Smit JM, Zee PAVD, Stoof SCM, Genderen MEV, Snijders D, Boersma WG, et al. Predicting benefit from adjuvant therapy with corticosteroids in community-acquired pneumonia: a data-driven analysis of randomised trials. Lancet Respir Med. 1 mars 2025;13(3):221‑33. doi:10.1016/S2213-2600(24)00405-3 PubMed PMID: 39892408.
5. Ni YN, Chen G, Sun J, Liang BM, Liang ZA. The effect of corticosteroids on mortality of patients with influenza pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Crit Care. 27 mars 2019;23(1):99. doi:10.1186/s13054-019-2395-8
6. Annane D, Renault A, Brun-Buisson C, Megarbane B, Quenot JP, Siami S, et al. Hydrocortisone plus Fludrocortisone for Adults with Septic Shock. N Engl J Med. 1 mars 2018;378(9):809‑18. doi:10.1056/NEJMoa1705716
7. Chaudhuri D, Nei AM, Rochwerg B, Balk RA, Asehnoune K, Cadena R, et al. 2024 Focused Update: Guidelines on Use of Corticosteroids in Sepsis, Acute Respiratory Distress Syndrome, and Community-Acquired Pneumonia. Crit Care Med. mai 2024;52(5):e219. doi:10.1097/CCM.0000000000006172

CONFLIT D'INTÉRÊTS

Commenté par Dr Damien BARRAU, Médecine intensive réanimation, CHU Nord , AP-HM, France. 

Encadré / relecture par Dr Jean Marie FOREL, Médecine intensive réanimation, CHU Nord, AP-HM, France. JeanMarie.FOREL@ap-hm.fr

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