Introduction
La publication en 2010 dans le NEJM de l’étude SUPPORT [1] (Surfactant Positive Airway Pressure and Pulse Oxymetry Trial in Extremely Low Birth Weight Infants) a récemment fait débat suite à sa condamnation par l’Office de Protection dans la Recherche Clinique (OHRP) – organisme fédéral américain chargé de la protection des patients participant aux recherches biomédicales -, après qu’une plainte a été déposée [2]. Cette étude interventionnelle multicentrique, randomisée, contrôlée, concernant 1316 nouveau-nés prématurissimes pris en charge dans 22 centres américains entre 2004 et 2009, visait à comparer deux stratégies d’oxygénation sur l’incidence de survenue de rétinopathie sévère : l’une avec un objectif de saturation pulsée en oxygène (SpO2) fixé entre 85 et 89%, l’autre entre 91 et 95%, dans chacun des groupes de patients randomisés préalablement pour bénéficier d’une ventilation par CPAP ou d’une ventilation mécanique après intubation trachéale associée à l’administration systématique de surfactant. L’hypothèse de l’étude était que le groupe « SpO2 inférieure » pourrait montrer une diminution de l’incidence d’un critère composite associant rétinopathie sévère du prématuré (ROP) et décès. Si l’étude ne montrait pas de différence sur ce critère de jugement principal, elle montrait que le risque de développer une ROP sévère était moins important pour les patients ayant des objectifs inférieurs de SpO2, comme espéré par les investigateurs. En revanche, elle montrait aussi dans ce groupe une mortalité plus importante, contrairement à ce qui était attendu.
Début d’une polémique
A la suite de cette publication, l’OHRP a été saisi pour déterminer si cette étude était ou non éthique, au motif que le formulaire de consentement ne mentionnait pas un risque de décès possiblement différent selon que l’enfant était traité avec des objectifs de saturations différents; et que ce n’est pas parce que chacune des stratégies d’oxygénation respectait les standards de soins admis au moment de la conduite de l’étude, qu’elles étaient dénuées de risques et que les investigateurs pouvaient s’exempter de les préciser, en particulier concernant le risque de décès [3]. L’OHRP a donné raison à cet argumentaire, soulignant en particulier l’absence d’information sur les risques de décès selon le bras de randomisation « SpO2 inférieure » ou « SpO2 supérieure ». En effet, le seul fait de comparer deux groupes ayant des objectifs différents de SpO2 suffisait à devoir évoquer d’éventuels effets délétères de l’O2 sur la mortalité, ce d’autant que la mortalité était une composante du critère de jugement principal. L’OHRP reconnaissait cependant qu’aucune donnée dans la littérature ne pouvait laisser à penser que les niveaux bas de SpO2 choisis pour l’étude seraient associés à une surmortalité, d’autant que plusieurs études antérieures ne montraient pas d’augmentation de mortalité à ces niveaux de Sp02, voire même jusqu’à 70% [4]. Ce n’est donc pas le dessin de l’étude qui est jugé non éthique mais l’information délivrée aux parents pour l’obtention de leur consentement à participer à l’étude, en omettant d’informer spécifiquement des risques de décès selon le bras de randomisation. Cet avis de l’OHRP a eu un certain écho médiatique (New-York Times en date du 15/04/2013). Rappelons que l’information sur le risque de décès dans le cadre de la recherche clinique avait déjà fait l’objet de recommandations pour la rédaction de formulaires de consentement à l’occasion des études de l’ARDSnet évaluant l’impact sur la mortalité de différentes stratégies de traitements de l’ARDS de l’adulte [5]. De plus, une affaire embarrassante avait été rapportée à l’institut Johns Hopkins de Baltimore, que l’OHRP avait eu à traiter : il s’agissait du décès d’une jeune femme, volontaire saine dans une étude physiologique sur l’asthme, dans laquelle l’information sur les risques de décès n’avait pas été donnée [6].
Des prises de position contrastées !
Un groupe d’universitaires américains renommés [3] a été entièrement d’accord avec l’avis de l’OHRP. A l’inverse, trois lettres d’universitaires américains également renommés ont soutenu les auteurs de l’étude SUPPORT [7-9]. Leurs auteurs ont souligné l’importance de ne pas confondre un risque de décès lié aux procédures d’une étude –si tant est qu’il soit prévisible, comme dans l’affaire Johns Hopkins –avec un risque de décès lié à l’état sous-jacent du patient, l’extrême prématurité par exemple. On doit reconnaître que le formulaire de consentement de cette étude entretient cette confusion, puisque la seule fois où il mentionne le risque de décès, il est écrit que celui-ci peut survenir dans le cadre de possibles manœuvres de réanimation, sans aucun lien avec l’étude elle-même. Pour ces universitaires, une étude évaluant des stratégies thérapeutiques toutes conformes à des recommandations en vigueur, constitue une situation de recherche bien différente par rapport à une étude comparant une nouvelle pratique à celle alors recommandée [9]. Ce point de vue a été soutenu par Drazen, éditeur en chef du NEJM [7] : les objectifs de SpO2 dans chacun des bras de l’étude étant conformes aux recommandations en vigueur à l’époque de la recherche et correspondant à des PaO2 normales pour cette classe d’âge (compte-tenu de la forte proportion d’hémoglobine F chez le prématuré, plus affine pour l’oxygène que l’hémoglobine A), le principe d’équipoise était donc respecté. Enfin, une lettre signée par 25 bioéthiciens en pédiatrie pressait l’OHRP de revenir sur son avis. Bien que reconnaissant que le formulaire n’était pas bien écrit, les auteurs ont considéré cette condamnation comme injuste et délétère. Injuste car il n’y a eu aucune violation des règles relatives à la recherche, cette étude ayant été validée par pas moins de 22 Institutional Review Board ; délétère car ayant eu comme conséquence de mettre en attente d’autres études visant l’amélioration des pratiques chez les enfants prématurés [10].
Quelques réflexions :
1. L’avis de l’OHRP sur l’attention particulière à apporter à la rédaction du formulaire de consentement en matière de recherche est à souligner. Aussi, dans cette étude :
- Le consentement était rédigé de telle façon que seuls les avantages potentiels d’être dans un groupe –le « bon » groupe- étaient présentés (alors qu’il est écrit “il est possible qu’il y ait moins de ROP dans le groupe SpO2 inférieure », il n’est, à l’inverse, pas écrit qu’il est possible qu’il y ait plus de ROP dans le groupe SpO2 supérieure) ; or, il a été montré que plus des parents perçoivent un éventuel bénéfice à ce que leur nouveau-né soit inclus dans une étude, plus ils y consentent, et que plus ils perçoivent un possible désavantage, moins ils y consentent [11] ;
- Le formulaire de consentement entretenait une confusion entre ce qui relevait de la recherche et du soin habituel et donc des bénéfices et risques à en attendre. En insistant sur le fait que chacune des stratégies testées s’inscrivait dans les recommandations de soins alors en cours, le formulaire de consentement pouvait laisser croire qu’elles se valaient (ce qui était à considérer comme vrai au regard des connaissances au moment de la recherche), alors même que les investigateurs en attendaient une différence sur l’incidence de ROP.
2. Cette controverse soulève d’autres questions et remarques :
- Le principe d’équipoise étant admis entre plusieurs stratégies, à partir de quand considérer qu’un risque potentiel lié à l’une ou l’autre des stratégies testées, mais non rapporté jusqu’alors, était prévisible ou non ? Doit-on exiger d’informer le patient d’un risque exceptionnel au regard de la littérature ? Si l’on pousse à l’extrême le raisonnement, doit-on informer systématiquement d’un risque de décès, indépendamment de la probabilité qu’il survienne, du seul fait d’une participation à une recherche ? Et si on accepte comme éthique le principe de randomisation, dans une situation d’équipoise, alors ne faut-il pas considérer qu’il n’y a pas plus de risque à appartenir à un groupe qu’à un autre ? Néanmoins, dès lors qu’un lien de cause à effet est connu entre un traitement (l’oxygène) et le devenir du patient (la mortalité), une information sur une possible différence de mortalité –augmentation comme diminution d’ailleurs- selon l’appartenance à l’un ou l’autre groupe devrait être apportée, même si aucune différence n’est a priori attendue entre 2 groupes.
- Il convient de rappeler que c’est a priori que les risques sont estimés, et qu’il n’est pas éthique d’utiliser a posteriori les résultats d’une étude pour en justifier le caractère éthique ou non. Or, dans cette polémique « SUPPORT », l’OHRP a justifié son intervention par le fait qu’une différence de mortalité a été mise en évidence entre les deux groupes aux objectifs de saturation différents–et qu’elle était à prévoir eu égard au dessin de l’étude-. Ce à quoi les auteurs de l’étude SUPPORT ont rétorqué qu’aucune donnée de la littérature ne pouvait laisser envisager un effet délétère sur la survie de la stratégie basse saturation (ils avaient même formulé l’hypothèse inverse). Ils en donnaient pour preuve a posteriori que le taux de mortalité dans le groupe basse SpO2 était inférieur à celui des enfants éligibles mais non inclus dans la recherche et à celui d’un groupe contrôle historique, décrit secondairement par les auteurs [12]. Cependant, ils ne manquaient pas de rapporter dans la discussion de l’étude « SUPPORT » [1] une méta-analyse, certes ancienne, mais soulignant un risque possible de surmortalité chez les enfants aux objectifs de saturation les plus bas [13].
Conclusion
Nul ne songerait à remettre en cause la nécessité de protéger le patient dans le cadre de la recherche médicale, la protection du patient faisant partie intégrante de la recherche et étant la garantie de la confiance nécessaire à sa participation. Comme le rappelle Koski, un organisme comme l’OHRP –dont il fut le directeur- a pour mission d’établir une culture de «conscience de la responsabilité et de l’engagement envers ceux [les patients] dont ils [les scientifiques] dépendent pour mener à bien leurs études » ; il ne suffit donc pas d’adopter «une culture de conformité avec les règlements » [14]. La polémique salutaire -même si parfois vive- suscitée par cette étude doit être une opportunité pour renforcer l’attention avec laquelle doit être rédigée l’information aux patients : notamment, concernant les risques « raisonnablement prévisibles », en mentionnant clairement ceux inhérents à la recherche et en présentant objectivement les bénéfices et les risques attendus dans chaque bras d’étude [15].
Conflit d'intérêts
Rédacteurs pour la Commission d’Ethique de la SRLF :
Odile Noizet-Yverneau
(onoizet-yverneau@chru-reims.fr)
Robin Cremer
Alexandre Boyer
(alexandre.boyer@chu-bordeaux.fr)
Cédric Daubin
(daubin-c@chu-caen.fr)
Didier Dreyfuss
(didier.dreyfuss@lmr.aphp.fr)
Liens utiles
1 : Oxygen saturation targets in extremely preterm infants. SUPPORT Study Group of the Eunice Kennedy Shriver NICHD Neonatal Research Network, Carlo WA, Finer NN, Walsh MC, Rich W, Gantz MG, Laptook AR, et al. NEJM 2010 ;362:1959-69.
2 : OHRP letter to Alabama University. Buchanan LR. Mars 7, 2013. Human Research Protections under Federalwide Assurance (FWA) 5960.
3 : The OHRP and SUPPORT: another view. Macklin RS, Dreger A, Asch A, Baylis F, Brody H, Churchill LR, Coleman CH et al. N Engl J Med 2013 ;369:e3.
4 : Pulse oxymetry , severe retinopathy, and outcome at one year in babies of less than 28 weeks gestation. Tin W, Miligan DW, Pennefather P, Hey E. Arch Dis child Fetal Neonatal Ed 2001;84:F106-F110.
5 : Recommendations for informed consent forms for critical care clinical trials. Silverman HJ, Luce JM, Lanken PN, Morris AH, Harabin AL, Oldmixon CF. et al. Crit Care Med 2005 ;33:867-82.
6 : Improving protection for research subjects. Steinbrook R. N Engl J Med 2002 ;346:1425-30.
7 : Informed consent and SUPPORT. Drazen JM, Solomon CG, Greene MF. N Engl J Med 2013 ;368:1929-31.
8 : In Support of SUPPORT — A View from the NIH. Hudson KL, Guttmacher AE, Collins FS. N Engl J Med 2013 ;368:2349-51.
9 : The OHRP and SUPPORT. Magnus D, Antommaria AH, Appelbaum P, Aschner J, Barrington KJ, Beauchamp T et al. NEJM 2013 ;368 :e36(1-3).
10 : The OHRP and SUPPORT. Wilfond BS, Magnus D, Antommaria AH, Appelbaum P, Aschner J, Barrington KJ et al. N Engl J Med 2013 ; 368(25):e36.
11 : Determinants of parental authorization for involvement in newborn infants in clinical trials.Zupancik JAF, Gillie P, Streiner JL, Watts JL, Schmidt B. Pediatrics 1997;99:e1-6.
12 : Oxygen saturation targets in extremely preterm infants. Carlo WA, Bell EF, Walsh LC, for the SUPPORT study group of the Eunice Kennedy Shriver NICHD Neonatal Research Network. NEJM 2013 ;368:1949-50.
13. Restricted versus liberal exposure for preventing morbidity and mortality in preterm or low birth weight infants. Askie LM, Henderson-Smart DJ, Ko H.. Cochrane Database Syst Rev 2009;1:CD001077
14. Ethics, science and oversight of critical care research. Koski G. Am J Respir Crit Care Med 2004 ;169:982-6.
15 : Recherche en réanimation : consentement et information. Partie II : aspects pratiques et juridiques. Chalumeau-Lemoine L, Lautrette A, Folscheid D, Haddad L, Dreyfuss D. Réanimation 2012 ;21:742-52
Commission d'Ethique (CE)
C. DAUBIN (Secrétaire)
I. BLONDIAUX (Invitée)
A. BOYER
L. CHALUMEAU-LEMOINE
P. CHARBONNEAU
R. CREMER (Invité)
D. DREYFUSS
B. EON
O. GUISSET
MC. JARS-GUINCESTRE
D. JOURNOIS
O. NOIZET-YVERNEAU (Représentante du GFRUP)
J. PILLOT
B. QUENTIN (Invité)
J. REIGNIER
R. ROBERT
S. ROLANDO