Une nouvelle cible de l’AVC ischémique : le tube digestif

Question évaluée

Alors que des progrès thérapeutiques ont permis l’amélioration de la prise en charge initiale de l’AVC ischémique, les patients restent exposés à des complications nosocomiales infectieuses susceptibles de grever leur pronostic vital. Au-delà des facteurs de risque classiques liés à l’intensité des soins, l’agression neurologique aiguë est susceptible de moduler les défenses de l’hôte (1). Les anomalies acquises des cellules immunitaires sont les plus communes, mais il semble que les agressions aiguës soient aussi susceptibles d’altérer les fonctions d’organes et de tissus à distance du cerveau. Ce travail s’est ainsi intéressé à l’impact d’une agression cérébrale ischémique sur le tube digestif, ainsi qu’aux conséquences potentielles en termes de complications infectieuses (2).

Type d’étude

Étude translationnelle associant une étude clinique observationnelle et de la modélisation expérimentale animale.

Méthodologie

Un travail clinique prospectif préliminaire a été réalisé chez des patients non-immunodéprimés pris en charge pour un AVC ischémique. Les complications infectieuses ont été caractérisées en termes de documentation clinique et microbiologique, ainsi que de pronostic. Cette situation clinique a été modélisée chez la souris par un modèle d’ischémie-reperfusion cérébrale par occlusion temporaire de l’artère cérébrale moyenne (OACM). Les animaux contrôles ont subi une simple incision cervicale. La charge et la diversité bactériennes intra-tissulaires ont été étudiées au sein de différents organes par culture bactérienne classique et de manière beaucoup plus sensible par amplification de l’ARN16S bactérien. L’impact fonctionnel de l’AVC sur le tube digestif a été évalué en termes de fonctions de motilité et de perméabilité intestinales, de biomasse bactérienne dans les différents segments du tube digestif, d’environnement immunitaire dans les ganglions lymphatiques mésentériques et de densité neuronale des plexus de la paroi intestinale.

Résultats essentiels

Trente-six patients en phase aiguë d’un AVC ischémique ont été inclus dans l’étude clinique préliminaire, dont huit ont présenté des infections pulmonaires ou urinaires bactériennes documentées. Soixante-dix pour cent des germes identifiés étaient des bactéries commensales du tube digestif (entérobactéries et entérocoques).

Cette situation clinique d’ischémie-reperfusion cérébrale a été modélisée chez des souris élevées en animalerie exemptes d’organismes pathogènes spécifiques (EOPS) ou en animalerie sans germes (germ-free, GF). À 24h de l’AVC, tous les tissus examinés démontraient des cultures bactériennes positives chez les souris élevées en animalerie EOPS, mais pas chez les souris GF, suggérant une origine endogène de ces bactéries. Parallèlement, il existait une diminution de la biomasse bactérienne dans l’iléon et dans le colon. Dans le poumon des souris en post-AVC, la présence de bactéries était associée à une réponse inflammatoire et à un recrutement de polynucléaires neutrophiles caractéristiques d’une pneumonie. Des tests complémentaires d’inoculation digestive de bactéries traçables (E. faecalis chez des souris GF et E. coli streptomycine-R chez des souris EOPS) ont permis de montrer que la dissémination bactérienne systémique était bien d’origine digestive chez les souris soumises à un OACM. Des techniques d’amplification de l’ARN16S bactérien ont confirmé une augmentation nette de la charge bactérienne dans les poumons de souris OACM par rapport aux animaux contrôles, avec une diversité bactérienne proche de celle observée dans la flore commune de l’intestin grêle.

La translocation bactérienne semblait essentiellement associée à une augmentation de la perméabilité digestive, alors que la motilité digestive ou l’environnement immunitaire local semblaient peu affectés. De manière notable, il existait une déplétion relative de la densité neuronale cholinergique dans les plexus sous-muqueux, au profit d’un signal neuronal adrénergique pro-inflammatoire et immunosuppresseur. L’inhibition des récepteurs beta-adrénergiques par des bêta-bloquants permettait de rétablir une continence digestive et de diminuer très significativement la translocation et la dissémination systémique de bactéries chez les souris en post-AVC.

Commentaires

Tous les champs de la médecine sont en train de subir la révolution du microbiome. Des variations quantitatives et qualitatives du microbiote intestinal sont ainsi susceptibles de moduler la réponse de l’hôte à de nombreuses pathologies chroniques ou aiguës, dont l’AVC ischémique (3). En retour, l’hôte agressé présente fréquemment une dysfonction intestinale et des infections secondaires par des germes d’origine digestive. Ce travail représente une avancée certaine dans la compréhension de l’impact d’une agression neurologique aiguë sur l’homéostasie du tube digestif, et plus généralement de la physiopathologie des infections nosocomiales chez l’hôte agressé. Il propose un solide rationnel expérimental pour évaluer l’impact d’un traitement alternatif par bêta-bloquants sur la dysfonction intestinale et sur le développement d’infections nosocomiales chez les patients neurologiques.

Malgré ses indéniables qualités, ce travail n’est pas exempt de limites. Ainsi les résultats obtenus dans la partie expérimentale sont solides et incontestables, mais il faut bien admettre que l’étude clinique préliminaire est fort peu convaincante, et justifie difficilement l’hypothèse de travail développée ensuite. En outre les modèles animaux en général peinent à récapituler la dimension multifactorielle des infections nosocomiales. Ainsi ce travail ne propose qu’un modèle simplifié, voire simpliste, de développement des infections basé sur la translocation bactérienne entre deux compartiments digestif et extra-digestif. Si les résultats obtenus démontrent clairement l’origine digestive de la dissémination bactérienne chez les animaux soumis à une agression cérébrale aiguë, il est probable que des altérations immunologiques locales et/ou systémiques contribuent à une réponse d’organes inappropriée envers cette contamination bactérienne endogène pour finalement aboutir à une infection. Reconnaissons néanmoins que ces conséquences systémiques avaient été explorées dans un travail précédent réalisé par le dernier auteur de l’article (4). Enfin ce travail se focalise sur les conséquences délétères de la dysfonction intestinale, mais il est concevable que ce phénomène ait aussi une finalité bénéfique pour favoriser les interactions entre bactéries commensales et cellules immunitaires résidentes de la paroi intestinale, et ainsi orienter au mieux une réponse inflammatoire neuroprotectrice (3).

Points forts

• Pertinence des modèles animaux ;
• Démonstration physiopathologique claire dans le modèle animal ;
• Perspectives d’interventions thérapeutiques à moyen terme.

Points faibles

• Résultats cliniques peu convaincants du fait d’un nombre limité de patients (seulement 8 épisodes infectieux) ;
• Modélisation simplifiée des infections nosocomiales ;
• Absence de lien mécanistique formel entre l’agression cérébrale aiguë et les conséquences digestives ;
• Absence d’évaluation fonctionnelle des cellules immunitaires circulantes et/ou résidentes au niveau de l’organe infecté.

Implications et conclusions

Ce travail démontre qu’une agression neurologique aiguë peut induire une dysfonction intestinale et ainsi favoriser la translocation bactérienne. Le clinicien y trouvera une réelle avancée dans la compréhension de la physiopathologie des infections nosocomiales ainsi qu’une perspective thérapeutique innovante par modulation pharmacologique de la perméabilité intestinale, qui demande bien sûr à être consolidée par des données cliniques.

Conflit d'intérêts

Article commenté par le Pr Frédéric Pène (Hôpital Cochin, AP-HP, Paris,) & Dr Antoine Guillon (CHU Tours) pour la Commission de Recherche Translationnelle.

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêt.
Le contenu des fiches REACTU traduit la position de leurs auteurs, mais n’engage ni la CERC ni la SRLF.

Envoyez vos commentaires/réactions aux auteurs (frederic.pene@aphp.fr, antoine.guillon@univ-tours.fr) ou à la CERC.

Liens utiles

1. Meisel C, Schwab JM, Prass K, et al. Central nervous system injury-induced immune deficiency syndrome. Nat Rev Neurosci 2005;6(10):775-786.
2. Stanley D, Mason LJ, Mackin KE, et al. Translocation and dissemination of commensal bacteria in post-stroke infection. Nat Med 2016;22(11):1277-1284.
3. Benakis C, Brea D, Caballero S, et al. Commensal microbiota affects ischemic stroke outcome by regulating intestinal gammadelta T cells. Nat Med 2016;22(5):516-523.
4. Wong CH, Jenne CN, Lee WY, et al. Functional innervation of hepatic iNKT cells is immunosuppressive following stroke. Science 2011;334(6052):101-105.

CERC

G. MULLER (Secrétaire)
N. AISSAOUI
SD. BARBAR
F. BOISSIER
G. DECORMEILLE
D. GRIMALDI
S. HRAIECH
G. JACQ
JB. LASCARROU
P. MICHEL
G. PITON
A. YOUSSOUFA