Prophylaxie des hémorragies gastroduodénales de stress. Faut-il encore s’évertuer à prévenir un évènement aussi rare ?

Question évaluée

L’incidence des hémorragies gastroduodénales de stress (HGDS) semble avoir diminué avec les progrès de la prise en charge des patients de réanimation. L’éventuel intérêt et les inconvénients de la prophylaxie par inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ne sont pas connus.

Type d’étude

Essai multicentrique européen (essentiellement danois) randomisé en double aveugle.

Population étudiée

Patients de réanimation avec au moins un facteur de risque de survenue d’HGDS.

• Choc défini par : nécessité de vasopresseurs ou inotropes, et une PAS <90mmHg ou PAM <70mmHg  ou un lactate artériel >4mmol/l.
• Suppléance rénale continue ou intermittente en aigu mais aussi en chronique.
• Ventilation mécanique invasive prévue pour plus de 24 heures.
• Coagulopathie définie par plaquettes 50 G/l, or INR > 1.5 ou anticoagulation efficace.
• Hépatopathie (hypertension portale, cirrhose histologiquement confirmée, encéphalopathie hépatique).

Méthode

Administration intraveineuse quotidienne de 40 mg de pantoprazole (ou d’un placebo) jusqu’à la sortie de réanimation ou le décès (maximum de 90 jours). Critère de jugement principal : décès à 90 jours. Critères de jugement secondaires : survenue d’au moins un des évènements suivants : HGDS cliniquement significative, pneumonie associée aux soins, infarctus du myocarde, infection par Clostridium difficile, nombre de jours vivant sans suppléance (respiratoire, hémodynamique, ou rénale).

Résultats essentiels

L’étude a inclus en 21 mois 3298 patients, 1645 dans le groupe pantoprazole et 1653 dans le groupe placebo. 3282 patients ont finalement pu être analysés (1642 et 1640). On n’observe pas de différence de mortalité à 90 jours entre les deux bras 31.1% vs 30.4 % dans le groupe placebo (risque relatif, 1.02; intervalle de confiance à 95%, 0.91 à 1.13; P = 0.76). La survenue d’au moins un évènement définissant un critère de jugement secondaire a été observée chez 360 (21.9%) du groupe pantoprazole contre 372 (22.6%) (risque relatif, 0.96 ; intervalle de confiance à 95%, 0.83 à 1.11). Dès le troisième jour suivant la randomisation, 80.1% des patients vs 81.5% dans le groupe placebo recevaient une nutrition entérale. On ne note enfin pas de différence dans le nombre de jours vivant sans suppléance.

Commentaires

L’administration de pantoprazole chez les patients de réanimation ayant un facteur de risque d’HGDS ne s’est accompagnée ni d’une modification de mortalité à 90 jours ni d’une diminution de survenue d’au moins un évènement cliniquement significatif (HGDS, infarctus du myocarde, infection par Clostridium difficile, pneumonie). On ne note pas de différence selon le facteur de risque de survenue d’HGDS. Il est curieux d’avoir choisi comme critère de jugement principal la mortalité à 90 jours car il est admis que les HGDS ne sont qu’exceptionnellement la cause du décès mais qu’elles constituent plutôt un marqueur de gravité (1-4). On n’est donc pas surpris de ne pas observer de différence de mortalité entre les deux groupes. Ceci est d’autant plus étonnant que le même groupe a montré que la survenue d’une HGDS n’influait pas sur la mortalité (1).

Points forts

Il s’agit de la première étude méthodologiquement solide, d’envergure abordant l’intérêt de la prophylaxie des HGDS par les IPP. La prophylaxie ne cible de façon pertinente que les patients à risque d’HGDS.

Points faibles

On notera que la population randomisée est une population sélectionnée. Plus de 40% de la population évaluée en vue d’une inclusion ne l’a pas été en raison de la prise préalable d’un traitement antiacide. De plus au sein de la population randomisée, les facteurs de risques de développer une HGDS apparaissent faibles. Lorsque l’on s’intéresse aux composants du critère de jugement secondaire, les incidences de survenue d’un infarctus du myocarde, d’une pneumonie, ou d’une infection par C. difficile ne différent pas entre les deux groupes. Par contre, la survenue d’une HGDS cliniquement significative apparaît moins importante dans le groupe pantoprazole avec un odds ratio <1 et un intervalle de confiance qui ne dépasse pas 1.   [HGDS : 41/1644 (2.5%) vs 69/1647 (4.2%), OR 0.57 (0.38 – 0.85)]. Malheureusement l’essai n’est pas construit pour évaluer séparément les évènements composant le critère de jugement secondaire. Les résultats sont donc fournis avec un odds ratio mais sans valeur de p ce qui rend l’interprétation délicate car incertaine.

En ce qui concerne la caractérisation des HGDS cliniquement significatives, l’analyse du supplément électronique nous apprend qu’une endoscopie n’a été pratiquée que chez 16 patients sur 41 (39%) du groupe pantoprazole et chez 28 patients sur 69 (41%) dans le groupe contrôle (on peut donc s’interroger sur la réalité d’une HGDS chez 60% des patients chez qui le diagnostic d’HGDS a été retenu). On ne peut que regretter que l’approche endoscopique n’ait pas été systématique dans une étude de cette envergure. Il est surprenant que le dessin d’une étude destinée à évaluer l’intérêt de la prophylaxie des HGDS n’ait pas retenu une définition plus robuste de cet évènement (inclusion comme critère diagnostique d’une aspiration gastrique sanglante).

En ce qui concerne la transfusion (de deux culots ou plus) associée aux HGDS, elle est plus fréquente chez les patients du groupe pantoprazole même si la différence n’est pas significative 29/41 (71%) vs 39/69(56%) (NS). Enfin le pourcentage de patients ayant été transfusés pendant leur séjour en réanimation est plus important dans le groupe pantoprazole même si la différence n’est pas significative 535/1644(32.5%) vs 488/1647(29.6%) (p=0.15).

Implications et conclusions

Dans cette étude, la prophylaxie des HGDS par pantoprazole dans une population de patients de réanimation avec au moins un facteur de risque de cette complication ne modifie par la mortalité à 90 jours, ni le nombre de culots globulaires transfusés au cours du séjour, et ne permet pas de conclure quant à une éventuelle diminution de l’incidence des HGDS cliniquement significatives. Cette étude remet en question l’efficacité de la prophylaxie. La rareté de survenue des HGDS, et l’absence de retentissement sur la mortalité que souligne une fois encore cette étude, doivent faire remettre en question l’intérêt même d’une prophylaxie (2,3).

Conflit d'intérêts

Article commenté par le Pr Eric Maury, Médecine Intensive-Réanimation, CHU Saint Antoine, Paris, France.

Le Pr Eric Maury déclare ne pas avoir de liens d’intérêt.
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Liens utiles

1. Krag M, Perner A, Wetterslev J (2015) Prevalence and outcome of gastrointestinal bleeding and use of acid suppressants in acutely ill adult intensive care patients. Intensive Care Medicine 2015 41:833-45.
2. Alhazzani W, Guyatt G, Alshahrani M(2017) Withholding Pantoprazole for Stress Ulcer Prophylaxis in Critically Ill Patients: A Pilot Randomized Clinical Trial and Meta-Analysis. Crit Care Med. 45:1121-1129.
3. Maury E, Tankovic J, Ebel A (2005) An observational study of upper gastrointestinal bleeding in intensive care units: is Helicobacter pylori the culprit? Crit Care Med. 33:1513-8
4. Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH (1994) Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med. ;33:377-81.

CERC

JB. LASCARROU (Secrétaire)
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