Serum Neurofilament Light Chain for Prognosis of Outcome After Cardiac Arrest.
Moseby-Knappe M, Mattsson N, Nielsen N, Zetterberg H, Blennow K, Dankiewicz J, Dragancea I, Friberg H, Lilja G, Insel PS, Rylander C, Westhall E, Kjaergaard J, Wise MP, Hassager C, Kuiper MA, Stammet P, Wanscher MCJ, Wetterslev J, Erlinge D, Horn J, Pellis T, Cronberg T.
JAMA Neurol. 2019 Jan 1;76(1):64-71. doi: 10.1001/jamaneurol.2018.3223.
Question évaluée
Le dosage sanguin des chaines légères de neurofilaments (CLN) permet-il de pronostiquer le devenir neurologique des patients après un arrêt cardiaque ?
Type d’étude
Il s’agit d’une étude ancillaire réalisée à partir de la biocollection sanguine de l’étude prospective randomisée multicentrique (29 centres) TTM1 (Target Temperature Management After Cardiac Arrest trial) (1).
Population étudiée
Parmi les 950 patients inclus et randomisés dans l’étude TTM1 pour un arrêt cardiaque extra hospitalier entre novembre 2010 et janvier 2013, 717 patients ont été inclus dans cette étude ancillaire.
Biomarqueur étudié
Les chaines légères de neurofilament sont des protéines très fortement exprimées dans le système nerveux central, principalement au niveau des axones de la substance blanche. L’abondance de leur présence dans le sang serait corrélée à la destruction de cellules de la substance blanche. Des niveaux élevés de CLN dans le sang ou dans le LCR ont été mis en évidence dans plusieurs atteintes neurologiques sévères (traumatisme crânien, SLA) et reliés au pronostic neurologique.
Méthode
L’étude TTM1 incluait des patients inconscients ayant fait un arrêt cardiaque extra hospitalier (quel que soit le rythme). Les patients étaient ensuite randomisés dans deux bras d’hypothermie : soit 33°C, soit 36°C.
Le dosage des CLN était prélevé à 24h, 48h et 72h après le retour à une circulation spontanée (RACS).
Il était réalisé grâce à un automate avec une méthode quantitative ultrasensible : Simoa.
Le pronostic neurologique en réanimation était évalué à partir de 108h par au moins deux cliniciens dont un en aveugle du bras de randomisation. Les éléments standard de pronostication neurologique étaient relevés : examen clinique avec étude du réflexe cornéen, réflexe pupillaire, TDM cérébral, EEG ainsi que les dosages de NSE, et les S100. La décision d’arrêt des soins en réanimation était prise en fonction.
L’objectif principal de l’étude reposait sur l’évaluation du score CPC à 6 mois de l’arrêt cardio-respiratoire. Ce score était réalisé en face à face lors d’une consultation.
Deux groupes de patients ont été définis : un groupe bon pronostic neurologique défini par un score CPC 1 (bonne performance cérébral) ou 2 (atteinte cérébral modérée). Un groupe pronostic neurologique défavorable défini par un score CPC 3 (atteinte cérébral sévère), 4 (coma) ou 5 (mort cérébrale). (2)
L’objectif secondaire évaluait le score mRS : modified Rankin Scale (3) lors de la même consultation à 6 mois.
Résultats essentiels
717 patients avec au moins une mesure du taux de CLN ont été inclus. 360 d’entre eux avaient un mauvais pronostic à 6 mois (CPC 3-5).
Le taux sanguin de CLN était plus élevé dans le groupe mauvais pronostic neurologique comparé au groupe bon pronostic neurologique :
- A 24h : 1426 [299-3577] pg/ml vs 37 [20-70] pg/ml ;
- A 48h : 3240 [623-8271] pg/ml vs 46 [26 -101] pg/ml ;
- A 72h : 3344 [845-7838] pg/ml vs [30-122] pg/ml.
L’association taux de CLN et pronostic neurologique persistait après ajustement sur l’âge, le sexe et la température.
Le taux de CLN était également corrélé au pronostic neurologique évalué par le score mRS.
Il existait une différence significative de taux de CLN entre tous les niveaux de CPC sauf entre CPC 4 et CPC 5.
Le taux de CLN en faveur d’un pronostic neurologique défavorable est très performant (aire sous la courbe ROC AUROC 0.94), plus performant que les autres marqueurs NSE –Tau – S100 (p<.001). La combinaison des marqueurs sanguins ne permettait pas d’améliorer la pronostication neurologique.
En associant des paramètres cliniques (âge, sexe, durée de réanimation, présence d’un témoin, niveau des lactates à l’admission) au dosage de CLN, l’aire sous la courbe ROC est de 0,96. En associant le taux de CLN à l’examen neurologique au lit du patient l’aire sous la courbe ROC est de 0,98.
Commentaires
Cette étude montre que le dosage du taux de CLN semble être fiable et très sensible pour prédire un pronostic neurologique défavorable à 6 mois après un arrêt cardiaque extra hospitalier quel que soit le rythme lors de l’ACR.
La performance du test, déjà très bonne (AUROC 0,94) s’améliore quand il est combiné avec un examen neurologique au lit du patient (AUROC 0,98).
Ce test est meilleur que les NSE quand il est prélevé à 48h et 72h, possiblement car il est moins sensible à l’hémolyse.
Le fait que le taux de CLN soit corrélé aux différentes valeurs du score CPC renforce la qualité du marqueur sanguin et permet une approche pronostic plus fine. Il permet de passer d’une information dichotomique (bon pronostique – mauvais pronostique) à une information plus nuancée et plus pertinente cliniquement.
Par contre cette technique n’est pas facilement disponible en France, il n’existe que quelques machines capables de réaliser le dosage dans des centres spécialisés. Le délai de réponse est important, avec un coût non négligeable.
De plus les techniques de laboratoire et les calibrations des machines diffèrent d’un centre à l’autre, nécessitant une harmonisation des pratiques afin de pouvoir comparer les valeurs entre elles et donc entre les études. La validité externe de l’étude reste donc entièrement à faire.
Points forts
- Plus grande étude sur le sujet (717 patients). L’autre seule étude sur le sujet était basée sur 85 patients.
- Etude ancillaire d’une étude au design de très bonne qualité : multicentrique prospective, randomisée et en aveugle.
- Evaluation neurologique à distance de qualité (en face à face), avec des scores validés.
Points faibles
- Le taux de CLN est dépendant de la calibration du laboratoire et de la technique utilisée.
- Mauvaise validité externe de l’étude nécessitant d’autres études afin de valider les seuils pronostiques.
- Technique non disponible dans la pratique courante.
Implications et conclusions
Le taux de CLN semble être un test précoce et performant pour prédire le pronostic neurologique après un arrêt cardiaque. Son efficacité est dans cette étude meilleure que les autres examens biologiques habituellement réalisés.
Malgré ces résultats prometteurs, il faut les confirmer avec d’autres études principalement pour affiner la validité externe du dosage, en fonction de l’outil de mesure, mais aussi pour confirmer le seuil de CLN associé à un mauvais pronostic.
Il peut être aussi intéressant d’étudier les CLN dans une population moins sélectionnée (rythme non choquable, et étude observationnelle prospective).
Conflit d'intérêts
Article commenté par le Dr Arnaud-Félix Miailhe, service de Médecine Intensive Réanimation, CHU de Nantes, France.
Arnaud-Félix Miailhe déclare ne pas avoir de liens d’intérêt.
Le contenu des fiches REACTU traduit la position de leurs auteurs, mais n’engage ni la CERC ni la SRLF.
Envoyez vos commentaires/réactions à l’auteur (arnaud-felix.miailhe@chu-nantes.fr) ou à la CERC.
Liens utiles
- Nielsen N, et al. Targeted temperature management at 33°C versus 36°C after cardiac arrest. N Engl J Med. 2013 Dec 5;369(23):2197-206.
- Jennett B et al. Assessment outcome after severe brain damage. Lancet 1975. Mar 1;1(7905):480-4.
- Rankin J. Cerebral vascular accidents in patients over the age of 60. II. Prognosis. Scott Med J. 1957 May 10.1177/003693305700200504
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