Intravenous immunoglobulins in patients with COVID-19-associated moderate-to-severe acute respiratory distress syndrome (ICAR): multicentre, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.
Mazeraud A, Jamme M, Mancusi RL, Latroche C, Megarbane B, Siami S, Zarka J, Moneger G, Santoli F, Argaud L, Chillet P, Muller G, Bruel C, Asfar P, Beloncle F, Reignier J, Vinsonneau C, Schimpf C, Amour J, Goulenok C, Lemaitre C, Rohaut B, Mateu P, De Rudnicki S, Mourvillier B, Declercq PL, Schwebel C, Stoclin A, Garnier M, Madeux B, Gaudry S, Bailly K, Lamer C, Aegerter P, Rieu C, Sylla K, Lucas B, Sharshar T.
Lancet Respir Med. 2021 Nov 11:S2213-2600(21)00440-9
Question évaluée
L’administration d’immunoglobulines intraveineuses (IgIV) permet-elle une amélioration du pronostic des patient·es atteint·Es de Covid 19 présentant un SDRA modéré à sévère ?
Type d’étude
Essai de phase III randomisé contrôlé multicentrique en double aveugle
Population étudiée
Patients COVID présentant un SDRA modéré à sévère selon les critères de Berlin, recevant une ventilation invasive depuis moins de 72h à l’inclusion.
Critères d’exclusion : insuffisance rénale aigue KDIGO 3 à l’admission en réanimation, grossesse, déficit en IgA et antécédent d’allergie aux IgIV.
La randomisation a été stratifiée par centre et par précocité de l’inclusion après le début de la ventilation mécanique (<12h, 12-24h, 24-72h).
Méthode
Bras interventionnel
Administration d’IgIV 2g/kg en 4 perfusions de 0,5g/kg espacées d’au moins 8h et maximum 24h, la 1ère perfusion devant être administrée au plus tard 96h après l’instauration de la ventilation mécanique invasive.
Bras placebo : 4 perfusions de 10ml/kg de NaCl 0,9% (soit un volume équivalent au bras interventionnel).
Objectif et critères de jugement
Critère de jugement principal : nombre de jours vivants sans ventilation mécanique invasive à J28
Critères de jugement secondaires : SOFA à J14 et J 28, effets secondaires de grade III ou IV imputables aux IgIV, durée de séjour en soins intensifs et hospitalier, statut et mortalité à J28 et J90.
Autres données cliniques et biologiques recueillies : évènements thrombo-emboliques, pneumopathies associées aux soins, dosages cytokiniques et des sous-populations lymphocytaires.
Résultats essentiels
Entre le 3 avril et le 20 octobre 2020, 146 patients ont été inclus (69 dans le bras IgIV et 77 dans le bras placebo).
L’analyse en intention de traiter n’a pas retrouvé de différence en termes de nombre médian de jours sans ventilation mécanique entre les 2 groupes (0,0 [0,0-8,0] vs 0,0 [0,0-6,0] dans les groupes IgIV et placebo, respectivement)), ni en termes de mortalité à J28 (35% vs 26%, p=0,25).
Aucune différence significative n’a été observée sur les différents critères de jugement secondaires.
Les patients du groupe IgIV ont présenté plus d’effets secondaires de grade III ou IV que ceux du groupe placebo (32% vs 20%, p=0,089) mais cette différence n’est pas significative. Les patients recevant des IgIV ont présenté plus d’évènements thrombo-emboliques (15%) que les patients du groupe placebo (4%).
Les analyses réalisées per protocole ont retrouvé des résultats similaires (soit l’absence de différence entre les 2 groupes).
Commentaires
Même s’il existe de nombreux arguments physiopathologiques suggérant un effet bénéfique des IgIV dans les SDRA liés aux pneumopathies virales en général1, et dans les SDRA Covid 19 en particulier, il existe peu de données robustes sur leur efficacité.
L’étude ICAR est le premier essai randomisé contrôlé évaluant l’efficacité des IgIV dans les SDRA Covid, même si celles-ci ont été largement utilisées en Chine durant la première vague, avec une meilleure efficacité rapportée en cas d’administration précoce2,3.
Dans cette cohorte, il n’y a aucun bénéfice retrouvé à l’administration d’IgIV aux patients atteints de SDRA Covid 19.
L’administration d’IgIV a été réalisée dans les 96h suivant l’intubation, soit à un stade assez tardif de la maladie, ce qui peut en partie expliquer l’absence de bénéfice retrouvé. Néanmoins, cette absence de bénéfice a depuis été également rapportée dans une étude chinoise multicentrique, certes rétrospective, mais ayant inclus 850 patients, dont certains ont reçu les immunoglobulines à un stade moins avancé de la maladie4.
Actuellement, il existe donc peu de données dans la littérature suggérant un bénéfice probant des IgIV, et les données les plus robustes n’en retrouvent aucun, ce qui incite, comme souligné par les auteurs, à réserver l’utilisation des IgIV aux pathologies dans lesquelles leur indication est reconnue (hypogammaglobulinémie innée ou acquise, maladies inflammatoires), au risque sinon de créer une pénurie d’IgIV pour ces malades.
Dans la cohorte d’ICAR, le pourcentage de malades immunodéprimés (et en particulier, ceux susceptibles de présenter une hypogammaglobulinémie, patients atteints de lymphopathies de bas grade et transplantés, en particulier de cellules souches hématopoiétiques(CSH)) n’est pas précisé, pas plus que le taux de gammaglobulines avant instauration du traitement.
L’efficacité des IgIV dans ce sous-groupe (probablement assez minoritaire) mériterait d’être étudiée, d’autant plus que ces dernières sont utilisées dans le traitement d’autres pneumopathies virales sévères (VRS et virus parainfluenzae) chez les patients atteints de leucémie aigüe et transplantés de CSH - avec cependant un niveau de preuve assez faible5.
Points forts
- Essai randomisé contrôlé en double aveugle
- Suivi des patients (peu de perdus de vue et de sortie du protocole)
- Cohorte et prise en charge représentatives de la population générale
Points faibles
- Effectifs faibles
- Temporalité de l’intervention (administration tardive des IgIV)
Implications et conclusions
Il n’y a pas de bénéfice à l’administration d’IgIV chez les patients présentant un SDRA Covid 19 modéré à sévère.
L’intérêt d’une administration plus précoce d’IgIV pour les pneumopathies Covid 19 ne peut être écarté, néanmoins l’absence de données probantes dans la littérature plaide plus pour réserver les IgIV aux pathologies pour lesquelles elles ont un bénéfice prouvé (aussi bien à visée substitutive qu’immunorégulatrice).
CONFLIT D'INTÉRÊTS
Article commenté par Nolwenn Lucas, Service de Médecine Intensive-Réanimation, Grand Hôpital de l’Est Francilien, site de Marne-la-Vallée, France.
L'auteur déclare n'avoir aucun lien d'intérêt.
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Références
- High-Dose Intravenous Immunoglobulins in the Treatment of Severe Acute Viral Pneumonia: The Known Mechanisms and Clinical Effects.
Liu X, Cao W, Li T.
Front Immunol. 2020 Jul 14;11:1660. - High-Dose Intravenous Immunoglobulin in Severe Coronavirus Disease 2019: A Multicenter Retrospective Study in China.
Cao W, Liu X, Hong K, Ma Z, Zhang Y, Lin L, Han Y, Xiong Y, Liu Z, Ruan L, Li T.
Front Immunol. 2021 Feb 19;12:627844. - Effect of regular intravenous immunoglobulin therapy on prognosis of severe pneumonia in patients with COVID-19.
Xie Y, Cao S, Dong H, Li Q, Chen E, Zhang W, Yang L, Fu S, Wang R.
J Infect. 2020 Aug;81(2):318-356. - Intravenous immunoglobulin treatment for patients with severe COVID-19: a retrospective multicentre study.
Liu J, Chen Y, Li R, Wu Z, Xu Q, Li Z, Annane D, Feng H, Huang S, Guo J, Zhang L, Ye X, Zhu W, Du H, Liu Y, Wang T, Chen L, Wen Z, Teboul JL, Chen D.
Clin Microbiol Infect. 2021 Oct;27(10):1488-1493. - Fourth European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL-4): guidelines for diagnosis and treatment of human respiratory syncytial virus, parainfluenza virus, metapneumovirus, rhinovirus, and coronavirus.
Hirsch HH, Martino R, Ward KN, Boeckh M, Einsele H, Ljungman P.
Clin Infect Dis. 2013 Jan;56(2):258-66.
CERC
B. HERMANN (Secrétaire)
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