Delirium en réanimation : « les neuroleptiques, c’est pas automatique ! »

Question évaluée

Les neuroleptiques, classiques et atypiques, sont les molécules les plus prescrites dans la prise en charge du delirium en réanimation¹. Cependant, les principales données supportant leur efficacité dans cette indication proviennent d’essais portant sur la situation particulière du traitement prophylactique du delirium post-opératoire chez des patients à risque (âgés de plus de 65 ans) ².

Chez les patients de réanimation en revanche, un essai randomisé récent de grande envergure évaluant une prophylaxie du delirium par halopéridol n’a montré aucun bénéfice sur la mortalité ni sur l’incidence ou la durée du delirium.³ De même, deux essais randomisés portant sur de faibles effectifs n’ont pas montré d’efficacité d’un neuroleptique classique (halopéridol) ou atypique (ziprasidone) sur la durée du delirium une fois celui-ci établi^4,5.

L’essai thérapeutique MIND-USA, a pour objectif d’évaluer l’efficacité de deux neuroleptiques, halopéridol et ziprasidone dans le traitement du delirium en réanimation.

Type d’étude

Essai en trois bras parallèles, multicentrique (16 centres aux Etats-Unis), randomisé, contrôlé contre placebo, en double aveugle, de supériorité.

Population étudiée

Patients adultes, hospitalisés en réanimation médicale ou chirurgicale avec ventilation mécanique (invasive ou non) et/ou support hémodynamique (amines ou Contre Pulsion IntraAortique) et ne présentant pas de delirium au moment de l’inclusion.

Étaient exclus notamment les patients avec troubles cognitifs sévères (Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly -IQCODE >4.5) et recevant déjà un traitement thymorégulateur ou neuroleptique.

Parmi les patients inclus, seuls ceux présentant un épisode de delirium dans les 5 jours après inclusion étaient randomisés.

Méthode

Après inclusion, les patients étaient surveillés pour la survenue d’un épisode de délirium par la Confusion Assessment Method for the ICU (CAM-ICU)⁶ toutes les 12h pendant 5 jours. En cas de survenue d’un épisode de délirium dans les 5 jours après inclusion (au moins un test positif), les patients étaient randomisés (randomisation en trois groupes parallèles 1 :1 :1 par blocs, stratifiée sur le centre) pour recevoir de l’halopéridol IV (de 2.5 à 10mg/12h), de la ziprasidone IV (5 à 20mg/12h) ou un placebo IV.

Les traitements étaient débutés à la posologie minimale puis adaptée aux résultats de la CAM-ICU, effectuée toutes les 12h :

- si la CAM-ICU restait positive, la dose de traitement était doublée jusqu’à la dose maximale ;

- après deux CAM-ICU (24h sans delirium) consécutives négatives, la dose était divisée par deux (jusqu’à la dose minimale) ;

- après 4 CAM-ICU (48h sans delirium) consécutives négatives, le traitement était suspendu.

Par ailleurs, les équipes étaient formées aux bonnes pratiques de prise en charge du delirium sous la forme du bundle « ABCDE » visant à prévenir, rechercher et traiter les facteurs favorisants fréquents du delirium (douleur, excès de sédation et/ou d’analgésie, absence de mobilisation, …).

Le critère de jugement principal était le nombre de jours vivants, sans coma ni delirium entre le jour de la randomisation et J14.

Les critères de jugement secondaires étaient la mortalité à J30, J90, la durée de ventilation mécanique et la durée de séjour en réanimation et à l’hôpital ainsi que les effets secondaires cardiaques et/ou neurologiques. Ces derniers étaient évalués respectivement par un monitorage biquotidien de l’intervalle QT corrigé (QTc) et par la réalisation quotidienne d’un score moteur neurologique quantifiant les dyskinésies et le syndrome extrapyramidal.

Résultats essentiels

1183 patients ont été inclus entre décembre 2011 et aout 2017, parmi lesquels 566 (48%) ont présenté un épisode de delirium et donc été randomisés (n=184 groupe placebo, n=190 groupe ziprasidone et n=192 groupe halopéridol).

La majorité des patients était ventilés de manière invasive lors de la randomisation [placebo 170/184 (92%), halopéridol 178/192 (93%) et ziprasidone 180/190 (95%)]. La sévérité des défaillances d’organe était semblable dans les trois groupes : SOFA médian 11 (8-14) dans le groupe placebo, 11 (8-13) dans le groupe halopéridol et 10 (8-13) dans le groupe ziprasidone. Un état de choc était présent chez 65/184 (35%) des patients du groupe placebo, 58/198 (30%) du groupe halopéridol et 64/190 (34%) du groupe ziprasidone. Les groupes étaient par ailleurs comparables en terme d’état cognitif préalable, de facteurs de risque de delirium, d’application du bundle « ABCDE » et de prescription de sédations et analgésiques en dehors du protocole de l’étude.

Le phénotype de delirium à la randomisation était hypoactif pour la majorité des patients [placebo 161/184 (88%), halopéridol 172/192 (90%) et ziprasidone 172/190 (91%)].

Concernant le critère de jugement principal, il n’y avait pas de différence significative entre les trois groupes : le nombre de jours médian sans delirium ni coma entre J0 et J14 était de 8.5 (IC95% 5.6 – 9.9) dans le groupe placebo, 7.9 (IC95% 4.4 – 9.6) dans le groupe halopéridol et 8.7 (IC95% 5.9 – 10.0) dans le groupe ziprasidone (p=0,26).

Concernant les critères de jugement secondaires d’efficacité, il n’y avait pas de différence significative entre les groupes sur le nombre de jours avec delirium [placebo=4 (2-8), halopéridol=4 (2-7), ziprasidone=4 (2-6)] ni sur le nombre de jours avec coma [placebo=1 (0-2), halopéridol=1 (0-1), ziprasidone=1 (0-2)]. La survie à J30 et J90 ainsi que la durée de ventilation mécanique, la durée de séjour en réanimation et la durée totale d’hospitalisation étaient identiques dans les trois groupes. La consommation d’autres agents sédatifs (benzodiazépines, propofol ou dexmedetomidine) n’était pas non plus différente entre les groupes.

En ce qui concerne la tolérance des traitements, l’allongement du QTc était plus fréquent dans le bras ziprasidone (20/190=11%) que dans le bras halopéridol (13/192=7%) ou placebo (10/184=5%). Le traitement étudié ne fut arrêté pour effets indésirables moteurs que chez un patient dans chaque groupe.

La fréquence des autres effets indésirables était comparable selon les groupes.

Commentaires

Cet essai de bonne qualité méthodologique ayant inclus un nombre conséquent de patients évalue la question de la place des neuroleptiques en traitement curatif du delirium, indépendamment du phénotype, hypo- ou hyperactif. Cet essai est justifié au vu du faible niveau de preuve d’une pratique pourtant courante en réanimation. Dans une étude récente multicentrique Européenne, l’utilisation de l’haloperidol chez les patients admis en réanimation présentant un delirium était de 46%¹.

Cet essai négatif, sur l’ensemble des critères de jugement primaire et secondaires, apporte un argument fort contre l’utilisation systématique des neuroleptiques dans la prise en charge du delirium en réanimation.

Les posologies de neuroleptiques utilisées dans cet essai étaient élevées, rendant peu probable l’hypothèse d’une absence d’efficacité observée liée à une posologie insuffisante.

Les résultats de cet essai sont cohérents avec plusieurs études randomisées récentes montrant une inefficacité des neuroleptiques en traitement curatif ^4,5 ou prophylactique³ du delirium en réanimation. Au vu de ce faisceau d’argument concordant, les recommandations américaines ont été modifiées, se positionnant désormais contre l’usage des neuroleptiques dans le traitement ou la prophylaxie du delirium⁷.

Cependant il est important de noter que la grande majorité (plus de 90%) des patients randomisés ici présentait un phénotype hypoactif de delirium. Or les patients pour lesquels un bénéfice des neuroleptiques est classiquement attendu sont à l’inverse les patients avec delirium hyperactif (agitation, hallucinations, troubles végétatifs), chez lesquels l’agitation peut compromettre la prise en charge et exposer notamment à un risque d’ablation involontaire de dispositifs invasifs.

De plus, le choix d’exclure de l’essai les patients avec troubles cognitifs chroniques limite la généralisation des résultats à cette sous-population, pourtant à très haut risque de delirium et de séquelles cognitives après séjour en réanimation.

Par ailleurs, il est désormais bien établi  que le delirium est un syndrome au sein duquel sont vraisemblablement regroupés des causes d’agression neurologique et des mécanismes physiopathologiques variés⁸.

Si l’action anti-dopaminergique des neuroleptiques semble inefficace sur l’ensemble de la population des patients avec delirium, il ne peut être exclu que certains sous-groupes de patients peu représentés dans cet essai (patients avec un phénotype hyperactif notamment) puissent en bénéficier.

Enfin, si le choix de la ziprasidone comme neuroleptique atypique est bien adapté aux habitudes américaines de prescription, il peut en revanche limiter l’extrapolation des résultats aux réanimations françaises où le choix se porte classiquement sur d’autres molécules (quetiapine, olanzapine)¹.

Points forts

• Essai randomisé de large envergure et de méthodologie rigoureuse.
• Evaluation rigoureuse des critères d’efficacité et de tolérance.
• Résultats cohérents dans l’ensemble des sous-groupes et sur l’ensemble des critères de jugement.
• Bonne cohérence avec la littérature récente.

Points faibles

• La très faible proportion de patients avec delirium hyperactif, semblant pourtant les meilleurs candidats à un traitement psychotrope.
• Le choix de la ziprazidone, limitant l’extrapolation des résultats aux molécules utilisées en Europe.
• L’exclusion des patients avec troubles cognitifs préalables.

Implications et conclusions

Les neuroleptiques (halopéridol ou ziprazidone) n’apportent aucun bénéfice par rapport au placebo dans la prise en charge curative du delirium, indépendamment du phénotype hypo- ou hyperactif.

Au vu de cet essai et d’études récentes concordantes, il ne parait plus légitime de prescrire des neuroleptiques en première intention en traitement curatif du delirium en réanimation.

Comme souligné par la dernière actualisation des recommandations d’experts, leur usage semble désormais à réserver aux situations où l’agitation causée par le delirium représente un danger pour le patient ou une entrave aux soins, en association aux mesures non pharmacologiques.

Conflit d'intérêts

Article commenté par Thomas RAMBAUD et Romain SONNEVILLE (romain.sonneville@aphp.fr), médecine intensive-réanimation, CHU Bichat-Claude Bernard, APHP, France et INSERM U1148.

Thomas RAMBAUD déclare les conflits d’intérêt suivants: bourse de recherche Master 2 de la Société Française de Neurologie et frais de transport et de logement pour le congrès European Academy of Neurology 2019 par Alnylam France.

Romain SONNEVILLE déclare les conflits d’intérêt suivants: bourses de recherche du ministère de la santé, de la Société de Réanimation de Langue Française et de l’European Society of intensive care medicine; frais pour conférence de la part de la société Baxter.

Le contenu des fiches REACTU traduit la position de leurs auteurs, mais n’engage ni la CERC ni la SRLF.

Envoyez vos commentaires/réactions à l’auteur (rambaud.t@gmail.com, romain.sonneville@aphp.fr) à la CERC.

Liens utiles

1. Collet M, Caballero J, Sonneville R, et al. Prevalence and risk factors related to haloperidol use for delirium in adult intensive care patients: the multinational AID-ICU inception cohort study. ICM 2018;44(7):1081–1089.
2. Wang W, Li H-L, Wang D-X, et al. Haloperidol prophylaxis decreases delirium incidence in elderly patients after noncardiac surgery: a randomized controlled trial. Crit. Care Med. 2012;40(3):731–739.
3. Boogaard M van den, Slooter AJC, Brüggemann RJM, et al. Effect of Haloperidol on Survival Among Critically Ill Adults With a High Risk of Delirium: The REDUCE Randomized Clinical Trial. JAMA 2018;319(7):680–690.
4. Girard TD, Pandharipande PP, Carson SS, et al. Feasibility, efficacy, and safety of antipsychotics for intensive care unit delirium: the MIND randomized, placebo-controlled trial. Crit. Care Med. 2010;38(2):428–437.
5. Page VJ, Ely EW, Gates S, et al. Effect of intravenous haloperidol on the duration of delirium and coma in critically ill patients (Hope-ICU): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Respiratory Medicine 2013;1(7):515–523.
6. Ely EW, Inouye SK, Bernard GR, et al. Delirium in Mechanically Ventilated Patients: Validity and Reliability of the Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit (CAM-ICU). JAMA 2001;286(21):2703–2710.
7. Devlin JW, Skrobik Y, Gélinas C, et al. Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Pain, Agitation/Sedation, Delirium, Immobility, and Sleep Disruption in Adult Patients in the ICU. Crit. Care Med. 2018;46(9):e825–e873.
8. Girard TD, Thompson JL, Pandharipande PP, et al. Clinical phenotypes of delirium during critical illness and severity of subsequent long-term cognitive impairment: a prospective cohort study. The Lancet Respiratory Medicine 2018;6(3):213–222.

CERC

JB. LASCARROU (Secrétaire)
SD. BARBAR
F. BOISSIER
G. DECORMEILLE
N. HEMING
B. HERMANN
S. HRAIECH
G. JACQ
JF. LLIJTOS
L. OUANES-BESBES
G. PITON
L. POIROUX