Hydro et fludrocortisone pour tous ?

Etude ADRENAL (1)

Question évaluée

L’hypothèse de cet essai était de tester si l’hydrocortisone à la posologie de 200 mg par jour en perfusion continue pendant 7 jours était susceptible de diminuer la mortalité chez les patients en choc septique.

Type d’étude

Essai randomisé contrôlé multicentrique international en double aveugle réalisé de Mars 2013 à Avril 2017 en Australie, Nouvelle Zélande, Royaume Uni, Danemark et Arabie Saoudite.

Population étudiée

Patients ventilés en choc septique conformément à l’ancienne définition de SEPSIS 2. Les patients devaient :

• Avoir une infection prouvée ou suspectée.
• Avoir deux critères ou plus de SIRS.
• Avoir un traitement vasopresseur ou inotrope depuis plus de quatre heures et moins de  24 H.
• Recevoir une ventilation mécanique.

Les critères d’exclusion étaient les suivants :

• Un traitement corticoïde au long cours ou préalable.
• Administration d’étomidate.
• Probabilité de décès dans les 90 jours lié à la maladie sous-jacente.
• Limitations thérapeutiques.

Méthode

Randomisation de 3800 patients avec une stratification sur le centre et le type d’admission, médicale ou chirurgicale. Les patients ont reçu soit 200 mg/24H d’hydrocortisone en perfusion continue au maximum pendant sept jours soit le placebo en double aveugle.

Le critère de jugement principal était la mortalité à J90. Étaient prévues des analyses de sous groupe (sans stratification) en fonction de la sévérité estimée par le score APACHE II  (seuil à 25), la posologie de catécholamines (>15 µg/min soit 0.9 mg/h), la porte d’entrée pulmonaire et le délai entre le début du choc et la randomisation. Les critères de jugement secondaires étaient la mortalité à J28, le délai de sevrage des catécholamines, la récidive du choc, la durée de séjour en réanimation, la survie  (en réanimation et extra-hospitalière), la durée de ventilation, le nombre de jour sans ventilation et épuration extra-rénale, la survenue d’une bactériémie ou d’une fongémie et le nombre de transfusions.

Résultats essentiels

3658 patients ont été analysés en ITT. L’âge moyen était de 62 ans. Deux tiers des patients étaient des patients médicaux, l’APACHE II moyen était à 24 (IQR 18-29), le délai entre le début du choc et la randomisation était de 21 ± 88 heures.

Il n’y avait pas de différence de mortalité entre les deux groupes. À J90, 511 patients (27.9%) dans le groupe hydrocortisone et 526(28.8%) dans le groupe placebo sont décédés (OR, 0.95; 95% IC 0.82- 1.10; p= 0.50). Les patients traités par hydrocortisone avaient une résolution plus rapide de leur choc  (durée médiane , 3 jours [interquartile 2 à 5] vs. 4 jours [interquartile 2 à 9]; hazard ratio, 1.32; 95% IC, 1.23-1.41; p<0.001). Concernant la ventilation, le nombre de jours vivants sans ventilation n’était pas significatif (p=0.06). Le nombre  de patients traités par hydrocortisone étaient moins transfusés (37.0% vs. 41.7%; OR, 0.82; 95% IC, 0.72 à 0.94; p = 0.004). Il n’y avait pas de différences significatives en ce qui concerne les autres critères de jugements secondaires.

Effets secondaires

Il y avait significativement plus d’évènements indésirables graves rapportés dans le groupe traité par hydrocortisone que dans le groupe placebo (21 (1.1%) versus 6 (0.3%), p=0.009).

Commentaires

L’administration d’hydrocortisone chez les patients en choc septique est un des serpents de mer de la réanimation. Au moment de la réalisation de cette étude, la question était toujours débattue et alimentait des controverses interminables. Il est aujourd’hui possible de conclure raisonnablement que l’administration seule de 200 mg par jour d’hydrocortisone chez les patients en choc septique n’améliore pas la survie, mais qu’elle permet de réduire la durée du traitement par catécholamines au prix d’un léger accroissement des effets secondaires (1,2). L’effet sur la réduction du nombre de patients transfusés n’est pas expliqué. De manière intéressante et même si ce n’est pas la question principale posée l’ajout d’hydrocortisone chez les patients présentant un choc septique secondaire à une pneumonie ne modifie pas la survie. Enfin il faut noter que le moment de l’administration de l’hydrocortisone pourrait influencer le pronostic sachant que le groupe des patients ayant reçu le traitement entre la  sixième et douzième heure après le début du choc voyait une amélioration significative de la survie.  Il faut toutefois se garder de conclusions trop hâtives s’agissant d’une analyse secondaire, mais ce résultat correspond aux données des connaissances concernant la réponse immunitaires innée sachant qu’une down régulation trop précoce pourrait atténuer excessivement la réponse immunitaire innée et une down régulation trop tardive aggraver la composante immuno-suppressive de la réponse immunitaire innée.

Points forts

Méthodologie indiscutable de cet essai pragmatique incluant un grand nombre de patients de la vraie vie comme en témoigne le case mix et les données initiales des patients.

Points faibles

En termes de balance bénéfices risques cette étude ne permet pas de répondre à l’innocuité de l’administration seule d’hydrocortisone sachant que le recueil  des évènements indésirables graves ou inattendus était laissé à la discrétion des investigateurs et le nombre faible d’évènements indésirables témoigne d’une sous déclaration. Enfin et par essence cette étude ne peut être comparée à l’association d’hydrocortisone et de fludrocortisone comme ce fut le cas dans l’étude de Annane et coll. en 2002 (3)

Etude APROCCHSS (4)

Question évaluée

L’hypothèse de cet essai était de tester si l’hydrocortisone à la posologie de 200 mg par jour (50 mg/6H)  associé à de la fludrocortisone 50 µg par jour per os pendant 7 jours était susceptible de diminuer la mortalité chez les patients en choc septique.

Type d’étude

Essai randomisé contrôlé multicentrique en double aveugle réalisé en France de Septembre 2008 à Juin 2015. Pour mémoire il s’agissait initialement d’une étude randomisée contrôlée en double aveugle avec un plan factoriel 2X2 visant à comparer l’association hydrocortisone plus fludrocortisone et protéine C activée toutes deux versus placebo. La partie de l’étude concernant la protéine C activée a été interrompue précocement du fait du retrait du marché de la molécule en octobre 2012.

Population étudiée

Les patients devaient présenter pour être inclus :

• Une infection prouvée ou probable.
• Une défaillance d’au moins deux organes avec un score SOFA de 3 ou 4 pour chaque organe concerné et cela depuis au moins 6 heures.
• Avoir un traitement vasopresseur avec une dose supérieure ou égale à 0.25 µg/Kg/min (ou 1 mg/H) depuis plus de 6 heures pour maintenir une pression artérielle systolique d’au moins 90 mmHg ou une pression artérielle moyenne d’au moins 65mm Hg.

Les critères d’exclusion étaient les suivants :

• État de choc septique de plus de 24 H.
• Un traitement corticoïde au long cours ou préalable (> 30 mg/j depuis plus d’un mois).
• Probabilité de décès dans les 30 jours liée à la maladie sous-jacente.
• Limitations thérapeutiques.
• Grossesse.
• Contre-indications liées à l’usage de la protéine C activée (levées dans un deuxième temps).

Pas de précision sur l’administration d’étomidate.

Méthode

Randomisation de 1241 patients.

Le critère de jugement principal était la mortalité à J90. Étaient prévues des analyses de sous groupes (répondeurs ou non au test au Synacthène®).

Les critères de jugement secondaires étaient la mortalité à J28 et J180, le délai de sevrage des catécholamines, la survie en réanimation et extra-hospitalière, le nombre de jour sans vasopresseurs, sans ventilation et sans épuration extra-rénale et le délai de régression de la défaillance des organes évaluée par le score SOFA avec un seuil maximal à 6 points.

Résultats essentiels

1241 patients ont été analysés en ITT. À l’inclusion, l’âge moyen était de 66±14 ans,  80% des patients étaient des patients médicaux, l’IGS II moyen était 56±19 et le score SOFA à 12± 3. 92 % des patients étaient mécaniquement ventilés et 28% en épuration extra-rénale.

La mortalité à J90 était de 43.0% (264/ 614 patients) dans le groupe hydrocortisone + fludrocortisone et de 49.1% (308/ 627 patients) dans le groupe placebo (p = 0.03). Le risque relatif de décès dans le groupe hydrocortisone + fludrocortisone était de 0.88 (95% intervalle de confiance, 0.78 à 0.99). La mortalité était significativement plus basse dans le groupe hydrocortisone + fludrocortisone  que dans le groupe placebo à la sortie de réanimation (35.4% vs. 41.0%, p = 0.04), la sortie de l’hôpital (39.0% vs.45.3%, p = 0.02), et à J180 (46.6% vs. 52.5%, p = 0.04) mais pas à J28 (33.7% vs. 38.9%; p = 0.06).

Le nombre de jours sans vasopresseurs à J28 était significativement plus élevé dans le groupe hydrocortisone+fludrocortisone que dans le groupe placebo  (17 vs. 15 jours, p<0.001), de même que le nombre de jours sans défaillances d’organes  (14 vs. 12 jours, p = 0.003).

Il n’y avait pas de différence de mortalité dans l’analyse de sous groupes en fonction du caractère répondeur ou non des patients au test au Synacthène® (analyse effectuée sur 398/627 et 382/614 patients dans les groupes placebo et hydrocortisone + fludrocortisone, respectivement).

Il n’y avait pas de différences significatives en ce qui concerne les autres critères de jugements secondaires.

Effets secondaires

Il n’y avait pas significativement plus d’évènements indésirables grave rapportés dans le groupe traité par hydrocortisone + fludrocortisone (326/614, 53.1%) que dans le groupe placebo (363/626, 58.0%) P=0.08) ni de surcroît d’épisodes infectieux ou de récidive de choc septique. Le nombre d’hyperglycémies était significativement plus élevé chez les patients dans le groupe hydrocortisone + fludrocortisone.

Commentaires

À l’inverse des études évaluant l’administration de l’hydrocortisone seule chez les patients en choc septique, Il s’agit de la deuxième étude française conduite par la même équipe qui montre que l’association hydrocortisone + fludrocortisone permet de réduire la mortalité, indépendamment de la réponse au test au Synacthène® alors que la première étude publiée dans le JAMA en 2002 (3) ne montrait une efficacité  que dans le groupe non répondeur au test au Synacthène®.

La comparaison frontale des deux essais ADRENAL (1) et APROCCHSS (4) montre que la gravité des patients à l’inclusion  était très différente, l’étude APROCCHSS ayant recruté des patients nettement plus graves comme l’atteste respectivement la concentration de noradrénaline à l’inclusion de 0.2µg/Kg/min et 1.1 µ g/Kg/min.

L’ajout de la fludrocortisone à l’hydrocortisone améliore la survie sans qu’il soit possible de préjuger du mécanisme dans ce type d’étude. S’agit-il d’un effet pléiotropique cardiovasculaire via le système rénine angiotensine aldostérone, un effet vaso-actif direct, un effet permettant de diminuer la posologie des catécholamines et ainsi, d’envisager une réduction de la toxicité des catécholamines ?

Cependant, et de façon pragmatique, la question fut déjà posée par l’équipe de Annane et coll. qui dans l’étude COIITSS a comparé les effets sur la survie de l’association d’hydrocortisone + fludrocortisone versus hydrocortisone seule chez des patients en choc septique (5). Cette étude n’a pas montré de différence de survie entre les  deux stratégies thérapeutiques et les auteurs de l’étude ADRENAL se sont servis de ces résultats pour justifier l’utilisation d’hydrocortisone en monothérapie pour leur essai clinique. Pour finir, la question de l’efficacité de la fludrocortisone seule se pose aussi.

Points forts

Méthodologie indiscutable de cet essai pragmatique incluant un grand nombre de patients de la vraie vie comme en témoigne le case mix et les données initiales des patients.

Points faibles

Le délai entre le début du choc (début des amines pressives) et la randomisation mérite d’être précisé.

Pas d’information sur les patients éventuellement traités par étomidate.

Implications et conclusions

Il est intéressant de constater que les études utilisant l’administration seule d’hydrocortisone chez des patients en choc septique (ADRENAL (1) CORTICUS (2)) ont toutes les deux conduit au même résultat, à savoir une absence d’effet sur la réduction de mortalité avec par contre un sevrage plus rapide des amines vasopresssives. À l’inverse, l’administration d’une combinaison d’hydrocortisone et de fludrocortisone diminue la mortalité chez les patients en choc septique dans deux études (3,4) et ne montre pas de différence de mortalité dans la troisième étude de Annane et coll. (5). Ces résultats devraient conduire à des modifications des recommandations de la prise en charge des patients en choc septique. Ces deux études soulèvent des hypothèses qui posent la question du meilleur « timing d’administration » et de l’effet de la fludrocortisone seule.

Conflit d'intérêts

Article commenté par le Pr Pierre Asfar, service de Médecine Intensive Réanimation, CHU d’Angers, France.

Le Pr Pierre Asfar déclare les liens d’intérêt suivants : activité d’expertise pour la Banque Publique d’Investissement.
Le contenu des fiches REACTU traduit la position de leurs auteurs, mais n’engage ni la CERC ni la SRLF.

Envoyez vos commentaires/réactions à l’un des auteurs (piasfar@chu-angers.fr) ou à la CERC.

Liens utiles

1. Venkatesh B, Finfer S, Cohen J, Rajbhandari D, Arabi Y, Bellomo R, Billot L, Correa M, Glass P, Harward M, Joyce C, Li Q, McArthur C, Perner A, Rhodes A, Thompson K, Webb S, Myburgh J; ADRENAL Trial Investigators and the Australian–New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. Adjunctive Glucocorticoid Therapy in Patients with Septic Shock. N Engl J Med. 2018;378:797-808
2. Sprung CL, Annane D, Keh D, Moreno R, Singer M, Freivogel K, Weiss YG, Benbenishty J, Kalenka A, Forst H, Laterre PF, Reinhart K, Cuthbertson BH, Payen D, Briegel J; CORTICUS Study Group.) Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. N Engl J Med. 2008 ;358:111-24
3. Annane D, Sébille V, Charpentier C, Bollaert PE, François B, Korach JM, Capellier G, Cohen Y, Azoulay E, Troché G, Chaumet-Riffaud P, Bellissant E. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA. 2002;288:862-71
4. Annane D, Renault A, Brun-Buisson C, Megarbane B, Quenot JP, Siami S, Cariou A, Forceville X, Schwebel C, Martin C, Timsit JF, Misset B, Ali Benali M, Colin G, Souweine B, Asehnoune K, Mercier E, Chimot L, Charpentier C, François B, Boulain T, Petitpas F, Constantin JM, Dhonneur G, Baudin F, Combes A, Bohé J, Loriferne JF, Amathieu R, Cook F, Slama M, Leroy O, Capellier G, Dargent A, Hissem T, Maxime V, Bellissant E; CRICS-TRIGGERSEP Network. Hydrocortisone plus Fludrocortisone for Adults with Septic Shock. N Engl J Med. 2018;378:809-818
5. COIITSS Study Investigators, Annane D, Cariou A, Maxime V, Azoulay E, D’honneur G, Timsit JF, Cohen Y, Wolf M, Fartoukh M, Adrie C, Santré C, Bollaert PE, Mathonet A, Amathieu R, Tabah A, Clec’h C, Mayaux J, Lejeune J, Chevret S. Corticosteroid treatment and intensive insulin therapy for septic shock in adults: a randomized controlled trial. JAMA. 2010;303:341-8.

CERC

G. MULLER (Secrétaire)
N. AISSAOUI
SD. BARBAR
F. BOISSIER
G. DECORMEILLE
D. GRIMALDI
S. HRAIECH
G. JACQ
JB. LASCARROU
P. MICHEL
G. PITON
A. YOUSSOUFA