Infections fongiques invasives et Covid-19

Question évaluée

Prévalence, facteurs associés, et pronostic des infections fongiques invasives (IFI) chez les patients sous ventilation mécanique pour un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) lié à la Covid-19.

Type d’étude

Etude observationnelle rétrospective et prospective multicentrique (18 services de réanimation) en France.

Population étudiée

Sujets adultes (>18 ans), hospitalisés en réanimation durant la première vague de Covid-19 (Février-Juillet 2020) avec :

• une infection Covid-19 confirmée par RT-PCR
• sous ventilation mécanique pour un SDRA
• au moins 3 prélèvements microbiologiques respiratoires avec culture fongique réalisés entre l’admission et la sortie de réanimation (incluant liquide bronchoalvéolaire, prélèvement distal protégé, aspiration bronchique/trachéale)

Méthode

Des prélèvements respiratoires systématiques étaient réalisés 1-2 fois/semaine jusqu’à la sortie de réanimation, comprenant : culture mycologique, PCR quantitative Aspergillus spp., Pneumocystis, et Mucorales. En cas de positivité de l’un de ces prélèvements, des analyses sanguines complémentaires (PCR sanguines Aspergillus spp. et Mucorales, galactomanne, beta-D-glucane) étaient ensuite réalisées.

Les épisodes d’aspergillose associés au Covid-19 (CAPA)  ont été classés en infection possible/probable/prouvée selon les critères de l’ECMM/ISHAM [1]. Les infections prouvées ou probables (CAPA pr/pb) étaient notamment définies par :

• Au moins un critère clinique parmi : une fièvre réfractaire, un frottement pleural, une hémoptysie, une douleur thoracique.
• Au moins un critère mycologique parmi : examen direct ou culture positive sur LBA, antigène galactomannane positif dans le sang ou le LBA, PCR Aspergillus positive dans le LBA, ou à deux reprises sur prélèvement sanguin.

Les cas ne répondant pas à ces critères étaient classés en CAPA possible.

Résultats essentiels

Caractéristiques des patients

Sur 565 patients consécutifs sous ventilation mécanique pour un SDRA covid, 509 ont eu au moins 3 prélèvements respiratoires (en moyenne 6 par patient) et ont été inclus dans l’étude. La durée moyenne de séjour en réanimation était de 32,7 jours. 79% étaient des hommes et l’âge moyen était de 59,4 ans. L’IMC moyen était de 29.4, 33% étaient diabétiques et 50% hypertendus. 40% avaient reçu de la dexaméthasone et 8% des anti-IL-6.

Prévalence des IFI

Sur les 509 patients, 128 (25%) ont eu 138 épisodes d’IFI possible, probable, ou prouvée, survenant à une médiane de 8 jours après l’admission :

• 76/509 (15%) répondaient aux critères de CAPA pr/pb
• 24 (5%) étaient des CAPA possibles
• 32/509 (6%) ont eu au moins un épisode de candidémie

Les autres IFI étaient plus rares : 6/509 (1%) patients pour la mucormycose, et 1 patient pour la fusariose.

Facteurs associés aux IFI

En analyse univariée, l’âge moyen, l’asthme, et le score SOFA à J7, J15 et à la sortie étaient associés à la survenue d’une IFI. La durée de ventilation mécanique et le fait d’avoir reçu dexaméthasone et anti-IL-6 étaient à la limite de la significativité.

En analyse multivariée, l’âge >62 ans (OR 2,34 [1,39-3,92], p=0,0013), le fait d’avoir reçu de la dexaméthasone et un anti IL-6 (correspondant à 29 patients) (OR 2,71 [1,12-6,56], p=0,027), et une durée prolongée de ventilation mécanique (>14j) (OR 2,16 [1,14-4,09], p=0,019), étaient indépendamment associés à la survenue de CAPA.

Mortalité

Sur les 509 patients, 186 (36,5%) sont décédés en réanimation, avec notamment 61,8% (50,0-72,8) des patients avec CAPA pr/pb décédés, contre 32,1% (27,7-36,7) des patients sans CAPA (p<0.0001). De façon notable, la mortalité des patients avec CAPA possible était également plus élevée que chez les patients sans CAPA.

En analyse univariée, les score de SAPS II et SOFA, ainsi que l’âge, l’immunodépression (notamment la greffe d’organe solide), la CAPA pr/pb, et la candidémie étaient significativement associés au décès.

En analyse multivariée, l’âge > 62 ans (HR 1,71 [IC 95% 1,26–2,32], p=0,0005), la greffe d’organe solide (HR 2,46 [1,53–3,95], p=0,0002), et la CAPA pr/pb (HR 1,45 [1,03–2,03], p=0,033) étaient indépendamment associés au décès.

La prescription d’un traitement antifongique chez les patients avec CAPA n’était pas associée à une mortalité significativement moindre.

Commentaires

Dans cette cohorte homogène de patients sous ventilation mécanique, la prévalence des IFI pr/pb était élevée (22%, avec notamment 76 cas (15%) de CAPA pr/pb). L’association de la dexaméthasone à une thérapie anti-IL-6, bien que concernant un nombre limité de patients dans cette étude, était significativement associée à la survenue de CAPA. Ces IFI pr/pb étaient significativement associées au décès en réanimation en univarié et en multivarié. Il faut noter que les patients inclus dans cette étude sont représentatifs des patients en réanimation lors de la première vague. Il est vraisemblable que l’épidémiologie des IFI associées au Covid-19 se soit modifiée depuis la première vague (patients immunodéprimés ne répondant pas à la vaccination, dexaméthasone systématique, moindre utilisation des anti-IL-6, diminution des durées de séjour et de ventilation en réanimation).

Les IFI sont une complication maintenant bien reconnue du SDRA lié aux pneumopathies virales. En particulier, la prévalence de l’aspergillose associée à la grippe (IAPA) varie de 5 à 30% des cas selon les pays et le statut d’immunodépression sous-jacent [2,3]. Les virus respiratoires sont responsables de lésions au niveau de l’épithélium des voies aériennes, ce qui permet l’invasion tissulaire par Aspergillus spp. [2]. L’infection par le Covid-19 s’accompagne en outre d’une lymphopénie et de dysfonctions de l’immunité cellulaire, auxquels s’ajoutent l’immunodépression induite par certains traitements (dexaméthasone et anti-IL-6, comme illustré dans cette étude), pouvant également participer à une susceptibilité accrue aux IFI liée au Covid-19 [1].

Les critères diagnostiques habituellement utilisés pour le diagnostic de aspergillose invasive en contexte onco-hématologique ne sont pas applicables au contexte post-viral en raison de l’absence de critère d’immunodépression de l’hôte (jusqu’à 86% de sujets atteints d’aspergillose invasive en réanimation n’ont pas de facteurs prédisposants habituels [4]).  

Dans cette étude, les auteurs ont  utilisé des critères diagnostiques propres au CAPA, publiés en Juillet 2021 [1].  Ces critères ayant été établis dans un contexte d’urgence, il sera important par la suite de disposer d’études prospectives pour l’évaluation des marqueurs fongiques dans le diagnostic de la CAPA. Il reste en effet difficile d’évaluer précisément la pertinence de tels critères diagnostiques pour différencier l’infection de la colonisation dans le contexte du Covid-19. Le fait que l’administration ou non d’un traitement antifongique n’ait pas été associé à une différence de mortalité chez ces patients pourrait être en lien avec cette problématique.

Devant cette prévalence élevée de CAPA, on peut se poser la question de l’utilisation d’une prophylaxie antifongique chez ces patients en réanimation [5]. Les études s’intéressant au traitement prophylactique antifongique dans les SDRA viraux se sont jusqu’à présent soldés par des échecs. Une première étude pilote concernant l’utilisation prophylactique de posaconazole sur 88 patients avec grippe sévère en réanimation n’a pas montré de baisse significative de l’incidence des IAPA, mais avec un manque de puissance expliqué par le fait que 15/21 des épisodes d’IAPA avaient été diagnostiqués à l’entrée en réanimation, et ces patients ont donc reçu d’emblée un traitement curatif [6]. Par rapport aux IAPA, les CAPA semblent caractérisés par un moindre degré d’angio-invasion (élément physiopathologique fondamental du caractère invasif de l’aspergillose pulmonaire invasive) et surviennent plus tardivement (au-delà de J6 pour les CAPA contre vers J2 pour les IAPA) [4], ce qui pourrait jouer en faveur de la prophylaxie. Néanmoins, dans une étude récente sur 75 patients en réanimation pour SDRA Covid-19, il a été montré une incidence moindre de CAPA chez les patients sous prophylaxie par posaconazole, mais aucun bénéfice en terme de réduction de mortalité [7]. D’autres études sont en cours [8]. La place de la prophylaxie antifongique chez les patients de réanimation mérite donc d’être précisée, notamment en fonction des profils de susceptibilité des patients i.e. patients transplantés et d’hématologie et profils évolutifs des patients au cours des vagues successives de covid.

CONFLIT D'INTÉRÊTS

Article commenté par Olivier Paccoud et Fanny Lanternier, Service des Maladies Infectieuses et Tropicales, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France.

Olivier Paccoud déclare n'avoir aucun lien d'intérêt.
Fanny Lanternier n'a pas fait de déclaration.

Le contenu des fiches REACTU traduit la position de leurs auteurs, mais n’engage ni la CERC ni la SRLF.

Envoyez vos commentaires/réactions aux auteurs (olivier.paccoud@aphp.fr) et/ou à la CERC.

Références :

1. Defining and managing COVID-19-associated pulmonary aspergillosis: the 2020 ECMM/ISHAM consensus criteria for research and clinical guidance.
   Koehler P, Bassetti M, Chakrabarti A, Chen SCA, Colombo AL, Hoenigl M, et al.
   Lancet Infect Dis. 2021;21:e149–62.
2. Review of influenza-associated pulmonary aspergillosis in ICU patients and proposal for a case definition: an expert opinion.
   Verweij PE, Rijnders BJA, Brüggemann RJM, Azoulay E, Bassetti M, Blot S, et al.
   Intensive Care Med. 2020;46:1524–35.
3. Invasive aspergillosis in patients admitted to the intensive care unit with severe influenza: a retrospective cohort study.
   Schauwvlieghe AFAD, Rijnders BJA, Philips N, Verwijs R, Vanderbeke L, Van Tienen C, et al.
   Lancet Respir Med. 2018;6:782–92.
4. COVID-19-associated Aspergillus tracheobronchitis: the interplay between viral tropism, host defence, and fungal invasion.
   Van de Veerdonk FL, Brüggemann RJM, Vos S, De Hertogh G, Wauters J, Reijers MHE, et al.
   Lancet Respir Med. 2021;9:795–802.
5. Managing secondary fungal infections in severe COVID-19: how to move forward?
   Verweij PE, van de Veerdonk FL.
   Lancet Respir Med. 2022;10:127–8.
6. Posaconazole for prevention of invasive pulmonary aspergillosis in critically ill influenza patients (POSA-FLU): a randomised, open-label, proof-of-concept trial.
   Vanderbeke L, Janssen NAF, Bergmans DCJJ, Bourgeois M, Buil JB, Debaveye Y, et al.
   Intensive Care Med. 2021;47:674–86.
7. Antifungal prophylaxis for prevention of COVID-19-associated pulmonary aspergillosis in critically ill patients: an observational study.
   Hatzl S, Reisinger AC, Posch F, Prattes J, Stradner M, Pilz S, et al.
   Crit Care. 2021;25:335.
8. Medical University of Graz. Posaconazole for the Prevention of COVID-19 Associated Pulmonary Aspergillosis in Critically-Ill Patients: A European Multicenter Case-Control Study [Internet]. clinicaltrials.gov; 2021 Sep. Report No.: NCT05065658. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05065658

CERC

B. HERMANN (Secrétaire)
A. BRUYNEEL
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L. POIROUX
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