La noradrénaline et l’expansion volémique ensemble sur la ligne de départ du traitement du sepsis

Question évaluée

Une initiation précoce de la noradrénaline dès le début de la prise en charge d’un sepsis avec hypotension artérielle permet-elle un plus grand taux de contrôle de l’état de choc six heures après en comparaison avec une prise en charge conventionnelle ?

Type d’étude

Etude mono-centrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo.

Population étudiée

• Les critères d’inclusion correspondaient aux patients se présentant au service d’accueil des urgences avec une hypotension artérielle (pression artérielle moyenne inférieure à 65 mmHg) présumée d’origine infectieuse accompagnée des critères de diagnostic du sepsis de la Surviving Sepsis Campaign de 2012 (période de recrutement s’étendant de 2014 à 2017).
• Les critères de non-inclusion correspondaient aux patients mineurs, présentant un sepsis avec hypotension diagnostiqué depuis plus d’une heure, présentant conjointement un accident vasculaire cérébral, un syndrome coronarien aigu, un œdème aigu du poumon, un asthme aigu grave, une arythmie cardiaque active, une hémorragie digestive active, une crise comitiale, un cancer avancé ou une overdose. Les patients brulés, traumatisés ou nécessitant une chirurgie urgente étaient également non-inclus. Enfin, la grossesse était aussi un critère de non-inclusion.

Méthode

Les patients ont été randomisés en deux groupes selon un ratio de un pour un. La prise en charge commune aux deux groupes reposait sur les recommandations internationales de la Surviving Sepsis Campaign de 2012. Le groupe interventionnel recevait une perfusion continue de noradrénaline à la posologie de 0.05 μg/kg/min pour 24 h (sur voie périphérique ou sur voie veineuse centrale), tandis que le groupe contrôle recevait une perfusion continue d’un placébo composé de 250 mL de G5% pour 24 h.

Les investigateurs étaient autorisés à prescrire des vasopresseurs en ouvert dans les deux groupes si la pression artérielle moyenne restait inférieure à 65 mmHg malgré 30 mL/kg d’expansion volémique.

Le critère de jugement principal était le taux de patient dont l’état de choc était contrôlé à six heures du diagnostic de sepsis compliqué d’hypotension artérielle.

Ce contrôle de l’état de choc était défini par une pression artérielle moyenne supérieure ou égal à 65mmHg ainsi qu’une diurèse horaire supérieure à 0,5 ml/kg pendant au moins deux heures consécutives ou une diminution du lactate de plus de 10 pourcents par rapport à la valeur du diagnostic de sepsis compliqué d’hypotension artérielle.

Ce critère de jugement principal reposait sur l’évaluation de la pression artérielle toutes les 15 minutes par brassard tensionnel ou en continu si un cathéter artériel était placé. D’autre part, un dosage du lactate a été réalisé au diagnostic et six heures après.

L’analyse principale ainsi que les analyses secondaires ont été réalisées en intention de traitée modifiée. En effet, les patients ayant retiré leur consentement non pas été analysés.

Résultats essentiels

Sur les 456 patients évaluées, 320 ont été inclus et 310 ont été analysés. Le principal motif de non inclusion était la durée de sepsis avec hypotension supérieure à une heure (31 patients).

La population inclue était composée de patients présentant une pression artérielle moyenne de 57 [52-62] mmHg, un score APACHE II médian de gravité de 20 [16–26] et une lactatémie au diagnostic de 2,8 [1.8–5.3] mmol/L.

Le sepsis avait pour origine principalement les voies urinaires dans 30% des cas, le poumon dans 26% des cas, et l’abdomen pour 20% des cas. Les caractéristiques initiales des deux groupes étaient similaires sauf pour la pression artérielle moyenne qui était plus basse dans le groupe noradrénaline que dans le groupe contrôle (56 [50–59] vs 57 [52–62], p=0.02). Le délai entre l’arrivée aux urgences et le diagnostic était similaire dans les deux groupes (noradrénaline : 23 [5–168] min vs contrôle : 25 [10–185] min). La durée médiane d’introduction du traitement par noradrénaline dans le groupe noradrénaline a été d’1h10 (0h50–1h30) après le diagnostic.

Critère de jugement principal :

Le taux de contrôle de l’état de choc six heures après le diagnostic de sepsis avec hypotension était plus élevé dans le groupe noradrénaline que dans le groupe contrôle (76,1 % vs 48,4 % ; OR : 3,4 95% IC [2.09–5.53]; p<0,001).

Critères de jugement secondaires :

La médiane de durée de résolution de l’hypotension artérielle initiale était plus courte dans le groupe noradrénaline (4h45 [3h30–5h56] vs. 6h02 [4h20–9h18] ; p < 0.001).

Les patients du groupe noradrénaline présentaient un taux plus faible d’effets secondaires cardiaques :

• Œdème pulmonaire (14,4 % vs 27,7 % ; p = 0,004)
• Arythmie (11 % vs 20 % ; p = 0,03)

Concernant l’initiation d’un support vasopresseur en plus du traitement d’étude, la noradrénaline a été utilisée chez moins de patients dans le groupe noradrénaline que dans le groupe contrôle (67% vs. 80% ; p = 0,01).

Concernant la mortalité à 28 jours, il n’y avait pas de différence significative (RR : 0,79 [0,53-1,11]). Il n’y avait pas non plus de différence significative entre les groupes sur la mortalité traitée comme une variable censurée (HR : 0.69 [0.41–1.16]).

Il est important de noter qu’il n’y avait pas de différence entre les groupes pour le volume de remplissage, et ce à tout moment de la prise en charge.

Enfin, concernant les complications, il n’y a pas de différence entre les groupes sur les complications non cardiaques (ischémie intestinale, des membres, nécessité de ventilation mécanique ou de suppléance rénale).

Commentaires

Le moment optimal pour l’introduction du traitement par vasopresseurs chez les patients en état de choc septique n’est pas connu. Traditionnellement, les patients reçoivent d’abord une expansion volémique et l’introduction de noradrénaline suit de façon ponctuelle en fonction de la réponse à l’expansion volémique [1].

Dans cette étude, les auteurs ont choisi d’évaluer l’intérêt de l’introduction précoce de la noradrénaline, à un moment où l’expansion volémique n’est pas encore considérée comme suffisante.

En effet, introduire précocement de la noradrénaline avant d’avoir rétabli une volémie satisfaisante pourrait faire craindre des complications ischémiques digestives ou cutanées [2].

Il s’avère que dans cette étude, les auteurs démontrent que l’introduction précoce de noradrénaline pourrait permettre d’améliorer le contrôle de l’état de choc six heures après son diagnostic en comparaison à une prise en charge traditionnelle.

Ce résultat pourrait changer le paradigme de prise en charge du sepsis avec hypotension artérielle et par extension du choc septique.

Néanmoins, il semble nécessaire de souligner certains points qui doivent être pris en compte dans l’interprétation des résultats.

Vingt pourcents des patients du groupe contrôle (et 17,4% dans le groupe noradrénaline) ont bénéficié de l’administration d’adrénaline en ouvert. Ce chiffre apparaît supérieur à ce qui est habituellement rapporté. De Backer et al., dans une étude sur l’état de choc, ont au maximum 1,5% d’utilisation d’adrénaline en ouvert [3]. Ceci est d’autant plus surprenant que la posologie de noradrénaline en ouvert administrée dans cette étude est étonnamment faible. Le quartile supérieur n’est que de 0.15 μg/kg/min alors que dans l’étude HYPRESS sur le sepsis, la posologie moyenne était de 0.4 ± 0.8 μg/kg/min [4]. La justification de la prescription d’adrénaline, généralement réservée à l’état de choc septique réfractaire, ne semble donc pas évidente pour ce niveau de posologie de noradrénaline.

L’initiation de la prescription de noradrénaline en ouvert a eu lieu dans le groupe contrôle après 2h30, ce qui correspond au temps nécessaire pour l’expansion volémique initiale. A l’issue de ces 2h30, la pression artérielle est comme attendue plus basse dans le groupe contrôle que dans le groupe noradrénaline. On s’attendrait par conséquent à une plus forte utilisation de noradrénaline en ouvert dans le groupe contrôle pour atteindre l’objectif de pression artérielle moyenne. Cependant, on constate que la quantité de noradrénaline prescrite en ouvert est similaire entre les deux groupes, suggérant éventuellement un certain degré de sous-réanimation.

Par ailleurs, la répartition des infections dans cette étude, composée majoritairement d’infections urinaires, n’est pas représentative des sepsis des populations européennes et nord-américaines, majoritairement composés de pneumopathies (HYPRESS).

Enfin, le ratio d’infirmier par patient est très élevé et loin de nos standards nationaux.

Points forts

• Pertinence du sujet qui est à même de changer le paradigme de prise en charge du choc septique
• Première étude randomisée sur ce sujet en aveugle, contrôlée contre placébo
• Méthodologie d’inclusion solide avec implication de tous les acteurs de la chaîne de prise en charge du sepsis.
• Le critère de jugement principal reflète l’hémodynamique macrovasculaire mais aussi microvasculaire.

Points faibles

• Etude mono-centrique
• Difficulté de maintien de l’aveugle (en effet, la réponse tensionnelle immédiate à l’initiation du médicament d’étude peut permettre de savoir s’il s’agit de noradrénaline)
• « Case-mix » non superposable à ce que l’on retrouve en France
• Ratio d’infirmier(e) qui est plus élevé qu’en France
• Pas de rattrapage du groupe contrôle en termes de quantité de vasopresseurs suggérant un certain degré de sous-réanimation.
• Utilisation importante d’adrénaline en ouvert qui n’est pas usuelle.
• Antibiotiques ?

Implications et conclusions

Le rationnel de cette étude est à même de changer la prise en charge des patients en sepsis avec hypotension artérielle et par extension les patients qui seront en choc septique. Néanmoins, avant d’adopter cette stratégie thérapeutique innovante, il convient de confirmer ces résultats préliminaires au travers d’une étude multicentrique.

CONFLIT D'INTÉRÊTS

Article commenté par Nathan El Bèze (Réanimation Médicale et Toxicologique, CHU de Lariboisière, Paris, France), Antoine Kimmoun (Médecine Intensive et Réanimation Médicale Brabois, CHRU de Nancy, France) et Pierre Asfar (Département de réanimation médicale et de médecine hyperbare, CHRU d’Angers, Université d’Angers, Angers, France).

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêt en rapport avec cette REACTU.

Le contenu des fiches REACTU traduit la position de leurs auteurs, mais n’engage ni la CERC ni la SRLF.
Envoyez vos commentaires/réactions à l’auteur (nathan-gabriel.el-beze@aphp.fr,a.kimmoun@chru-nancy.fr,PiAsfar@chu-angers.fr) ou à la CERC.

LIENS UTILES

1. Hamzaoui O, Scheeren TWL, Teboul J-L. Norepinephrine in septic shock: when and how much? Cur Opin Crit Care 2017;23:342‑7.
2. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, Gerlach H, Opal SM et al. Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee including The Pediatric Subgroup. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med 2013;39:165–228.
3. De Backer D, Biston P, Devriendt J, Madl C, Chochrad D, Aldecoa C, et al. Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock. N Engl J Med 2010;362:779-789.
4. Keh D, Trips E, Marx G, Wirtz SP, Abduljawwad E, Bercker S, et al. Effect of Hydrocortisone on Development of Shock Among Patients With Severe Sepsis: The HYPRESS Randomized Clinical Trial. JAMA 2016;316:1775-1785.

CERC

JB. LASCARROU (Secrétaire)
K. BACHOUMAS
SD. BARBAR
G. DECORMEILLE
N. HEMING
B. HERMANN
G. JACQ
T. KAMEL
JF. LLITJOS
L. OUANES-BESBES
G. PITON
L. POIROUX