Protocole de réanimation hémodynamique précoce du sepsis : le mieux est le mortel ennemi du bien

Question évaluée

Déterminer si un protocole de réanimation hémodynamique précoce du sepsis (incluant l’administration précoce de fluides, de dopamine, et de transfusion sanguine) réduirait la mortalité hospitalière par rapport aux soins habituels, chez des adultes d’Afrique sub-saharienne présentant un sepsis avec hypotension.

Type d’étude

Étude prospective randomisée contrôlée, monocentrique, ouverte, en groupes parallèles, réalisée dans un hôpital universitaire de référence de 1500 lits en Zambie (1).

Population étudiée

Les patients âgés de 18 ans et plus étaient éligibles s’ils présentaient : i) un sepsis (infection suspectée avec au moins deux critères de réponse inflammatoire systémique et ii) une hypotension (pression artérielle systolique ≤90 mmHg ou moyenne ≤65 mmHg).

Les patients hypoxémiques (saturation transcutanée en oxygène <90%) ou sévèrement polypnéiques (fréquence respiratoire >40 cycles/minute) étaient exclus. Les autres critères de non-inclusion étaient : saignements gastro-intestinaux en l’absence de fièvre, exacerbation d’insuffisance cardiaque congestive, insuffisance rénale en phase terminale, pression veineuse jugulaire élevée, incarcération ou nécessité d’une intervention chirurgicale immédiate.

Méthode

L’inclusion était réalisée dans les 4 heures de la survenue de l’hypotension et dans les 24 heures suivant l’admission à l’hôpital. Le personnel de l’étude évaluant les critères de jugement n’était pas au courant du bras de randomisation. Le critère de jugement primaire était la mortalité hospitalière.

Dans les 2 groupes, une infirmière dédiée à la recherche effectuait le relevé des variables respiratoires et hémodynamiques, ainsi que l’administration des fluides et des médicaments. En raison des capacités limitées de la réanimation, la prise en charge fut réalisée en salle (sans possibilité de ventilation mécanique) chez tous les patients sauf un. Le choix des antibiotiques était à la discrétion du médecin en charge.

Dans le groupe usuel, les fluides, la dopamine, et les transfusions étaient à la discrétion du médecin en charge.

Dans le groupe interventionnel, le protocole de réanimation hémodynamique précoce du sepsis concernait les 6 premières heures suivant l’inclusion et comprenait trois composantes :

• Un bolus initial de 2 L de cristalloïdes isotoniques en 1 heure, suivi de 2 L supplémentaires dans les 4 heures suivantes. Après chaque L de remplissage, ce dernier était interrompu en cas de congestion jugulaire (+3 cmH2O de pression veineuse jugulaire) ou de décompensation respiratoire (+5 cycles/min de fréquence respiratoire ou -3% de saturation transcutanée en oxygène).
• Si la PAM restait <65 mmHg malgré 2 L de remplissage, la dopamine était introduite par voie veineuse périphérique à la dose de 10 μg/kg/min, puis ajustée pour obtenir une PAM ≥65 mmHg.

Une transfusion de culots globulaire était recommandée en cas d’hémoglobine <7 g/dL ou de pâleur intense.

Résultats essentiels

Parmi les 3515 patients évalués pour l’éligibilité, 212 ont été randomisés, et 209 furent inclus dans l’analyse. Les patients du groupe usuel (n=106) étaient similaires à ceux du groupe interventionnel (n=103) à l’inclusion, avec un âge moyen de 37 ans, et une forte prévalence du VIH/SIDA (90%) et de la malnutrition (albuminémie médiane de 22 g/L). La lactatémie capillaire initiale était en moyenne de 4,3 mmol/L. Le diagnostic d’admission le plus fréquent était la pneumonie (49%). La tuberculose était à la fois l’infection la plus suspectée (63%) et la plus documentée (21% des patients avaient une hémoculture positive au bacille tuberculeux). Le délai d’administration de l’antibiothérapie était respectivement de 2 et 1,5 h dans le groupe usuel et interventionnel.

Au cours des 6 premières heures de prise en charge, les patients du groupe interventionnel ont reçu plus fréquemment des fluides (100% vs 59%), et de la dopamine (14% vs 2%), avec une diminution plus marquée des lactates (-1,2 vs -0,5 mmol/L), une normalisation similaire de la pression artérielle systolique (95 vs 96 mmHg), mais une incidence plus grande de décompensations respiratoires (36% vs 22%) par rapport au groupe usuel. Le volume médian de fluides était plus élevé dans le groupe interventionnel (3,5 vs 2 L), et le remplissage a dû être interrompu pour cause de décompensation respiratoire chez près d’un tiers des patients de ce groupe

Le critère de jugement primaire (la mortalité hospitalière) est survenu plus fréquemment chez les patients du groupe interventionnel que chez ceux du groupe usuel : 51(48%) vs 34 (33%), p=0.03. De même, la mortalité à J28 était plus élevée dans le groupe interventionnel (67%) que dans le groupe usuel (45%). Ces différences de mortalité persistaient après ajustement sur la gravité et étaient retrouvées dans les diverses analyses de sous-groupe.

Commentaires

Le protocole de réanimation hémodynamique précoce a conduit à une intensification du remplissage vasculaire et du recours au vasopresseur, avec une meilleure clairance des lactates. Toutefois, il est associé à une mauvaise tolérance respiratoire et à une surmortalité par rapport à la pratique usuelle, dans un contexte ne permettant pas la ventilation mécanique.

Les recommandations internationales préconisent globalement un protocole de réanimation hémodynamique précoce de l’insuffisance circulatoire du sepsis, avec un remplissage systématique (30 ml/kg dès la 1^ère heure) et un recours précoce aux vasopresseurs en cas de persistance de l’hypotension pendant ou après le remplissage (2). Les travaux évaluant les protocoles de réanimation hémodynamique précoce dans les pays à revenus élevé sont controversés, avec des publications initiales favorables (3), mais des études de confirmation plutôt neutres (4), dans un contexte où près du tiers des patients concernés requièrent la ventilation mécanique (4). En revanche, les 4 études randomisées ayant évalué de tels protocoles à ce jour en contexte à ressources limitées (1, 5–7) retrouvent toutes une surmortalité liée à l’intensification du remplissage et du recours aux vasopresseurs, même si les résultats sont à la limite de la significativité dans deux des essais (5, 7). La porte d’entrée volontiers respiratoire du sepsis, couplée à l’impossibilité de recours à la ventilation mécanique explique probablement en grande partie l’effet péjoratif de ces protocoles dans ce contexte. Leur mauvaise tolérance respiratoire a pu être favorisée par le terrain (dénutrition et immunodépression, avec potentielle cardiopathie occulte). Dans la présente étude, cette mauvaise tolérance respiratoire concerne près d’un tiers des patients soumis au protocole (1), et ce malgré l’exclusion des patients déjà en décompensation respiratoire à l’inclusion.

Points forts

La nature prospective et randomisée.

Points faibles

L’effectif relativement limité, la nature monocentrique, le caractère ouvert de l’intervention et l’impossibilité quasi-totale de recours à la ventilation, même non-invasive.

Implications et conclusions

Chez des patients adultes d’Afrique sub-saharienne pour la plupart immunodéprimés (VIH), un protocole de réanimation hémodynamique précoce améliore la clairance des lactates, mais augmente les décompensations respiratoires et la mortalité, en l’absence de ventilation mécanique, par rapport aux soins usuels. Ces données plaident pour la sobriété de la réanimation hémodynamique dans ce contexte et le développement d’outils simples de monitorage de la tolérance respiratoire du remplissage vasculaire. Elles plaident aussi pour une meilleure contextualisation des recommandations internationales de soins critiques.

Conflit d'intérêts

Article commenté par le Pr. Armand Mekontso Dessap, Réanimation médicale, AP-HP, CHU Henri Mondor, Créteil, France.

Armand Mekontso Dessap déclare ne pas avoir de liens d’intérêt.
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Liens utiles

1. Andrews B, Semler MW, Muchemwa L, Kelly P, Lakhi S, Heimburger DC, Mabula C, Bwalya M, Bernard GR. Effect of an Early Resuscitation Protocol on In-hospital Mortality Among Adults With Sepsis and Hypotension: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017;318:1233.
2. Levy MM, Evans LE, Rhodes A. The Surviving Sepsis Campaign Bundle: 2018 update. Intensive Care Medicine 2018;doi:10.1007/s00134-018-5085-0.
3. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, Peterson E, Tomlanovich M. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. New England Journal of Medicine 2001;345:1368–1377.
4. The PRISM Investigators. Early, Goal-Directed Therapy for Septic Shock — A Patient-Level Meta-Analysis. New England Journal of Medicine 2017;376:2223–2234.
5. Andrews B, Muchemwa L, Kelly P, Lakhi S, Heimburger DC, Bernard GR. Simplified Severe Sepsis Protocol: A Randomized Controlled Trial of Modified Early Goal–Directed Therapy in Zambia*. Critical Care Medicine 2014;42:2315–2324.
6. Maitland K, Kiguli S, Opoka RO, Engoru C, Olupot-Olupot P, Akech SO, Nyeko R, Mtove G, Reyburn H, Lang T. Mortality after fluid bolus in African children with severe infection. New England Journal of Medicine 2011;364:2483–2495.
7. The ANDROMEDA-SHOCK Study Investigators, Hernández G, Cavalcanti AB, Ospina-Tascón G, Zampieri FG, Dubin A, Hurtado FJ, Friedman G, Castro R, Alegría L, Cecconi M, Teboul J-L, Bakker J. Early goal-directed therapy using a physiological holistic view: the ANDROMEDA-SHOCK—a randomized controlled trial. Annals of Intensive Care 2018;8.

CERC

JB. LASCARROU (Secrétaire)
SD. BARBAR
F. BOISSIER
G. DECORMEILLE
N. HEMING
B. HERMANN
S. HRAIECH
G. JACQ
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L. OUANES-BESBES
G. PITON
L. POIROUX