Sédation : la dernière recette du SPICE lab

Question évaluée

L’utilisation précoce de la dexmedetomidine en réanimation, comme agent sédatif de première intention, diminue-t-elle la mortalité à 90 jours ?

Type d’étude

Essai contrôlé, randomisé, ouvert, multicentrique, international (74 services de réanimation dans 8 pays d’Asie, Europe et Océanie).

Population étudiée

Patients adultes hospitalisés en médecine intensive et réanimation, ventilés de manière invasive depuis moins de 12h et pour une durée prévisible supérieure à 24 heures, nécessitant une sédation pour des raisons de sécurité et/ou de confort. Les patients neurologiques étaient exclus de l’étude.

Méthode

Les patients étaient randomisés entre un bras interventionnel « dexmedetomidine » et un bras contrôle dit « traitement conventionnel ».

Le niveau de sédation cible était monitoré toutes les 4 heures, avec la Richmond Agitation and Sedation Scale (RASS). Sauf indication à une sédation plus profonde, la cible était un RASS compris entre -2 et +1, correspondant à une sédation légère (patient au moins capable de fixer le soignant du regard lorsque stimulé uniquement verbalement).

Dans le groupe interventionnel, la dexmedetomidine était l’agent sédatif de première intention. Elle était débutée à la dose de 1mg/kg/h puis augmentée jusqu’à 1.5mg/kg/h maximum pour une durée pouvant aller jusqu’à 28 jours. Les molécules habituelles (propofol à la plus faible dose possible, benzodiazépines qu’en cas d’indication spécifique) pouvaient être ajoutées si le niveau de sédation escompté n’était pas atteint.

Dans le groupe contrôle, les sédatifs étaient utilisés selon les pratiques habituelles de l’équipe en charge (propofol, midazolam).  La dexmedetomidine ne pouvait être utilisée qu’en dernier recours.

Le critère de jugement principal était la mortalité toute cause à 90 jours. Les critères secondaires étaient la mortalité à 180 jours, le nombre de jours sans coma ou delirium et le nombre de jours sans ventilation mécanique à J28, le transfert dans un centre de rééducation ou l’institutionnalisation, les fonctions cognitives évaluées à 180 jours par le questionnaire Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly (short IQCODE) et la qualité de vie rapportée par le patient selon le questionnaire EQ-5D-3L.  Les données ont été analysées selon un plan d’analyse publié au préalable en intention de traiter modifiée après exclusion des patients qui avaient retiré leur consentement et les perdus de vue avant le 90^ème jour. Un ajustement selon la présence ou non d’un sepsis et le pays d’origine était prévu, ainsi que l’analyse de 6 sous-groupes (selon l’âge, score APACHE II, pays, ratio PaO2/FiO2, sepsis, type d’admission).

Résultats essentiels

3904 patients, majoritairement médicaux (72%), ont été inclus. L’âge médian était de 61 ans, le score APACHE-II de 22 et 40% présentaient une défaillance respiratoire à l’admission.

Cette étude est négative sur le critère de jugement principal : pas de différence entre les deux groupes sur la mortalité toute cause confondue à 90 jours (566 décès (29,2%) dans le groupe dexdemetomidine vs. 569 (29,1%) dans le groupe contrôle, différence relative de 0,0% IC95% [-2,9-2.8], p=0,98). Ce résultat était inchangé après ajustement sur la présence ou non d’un sepsis, le pays d’origine ou la cause et le lieu de décès. Il n’a pas été non plus retrouvé d’effet significatif dans les analyses en sous-groupe en dehors d’une différence de mortalité selon l’âge médian (augmentée chez les patients de moins de 63.7 ans).

Parmi les critères de jugement secondaires, à 180 jours, il n’y avait pas de différence significative entre les groupes sur la mortalité, le pourcentage de patients dépendants institutionnalisés, les fonctions cognitives et la qualité de vie.

A 28 jours, les tendances à la diminution de prévalence du coma ou delirium ainsi que de la durée de ventilation dans le groupe dexmedetomidine n’étaient pas significatives.

Le niveau de sédation cible (RASS entre -2 et +1) dans les deux premiers jours après randomisation était plus fréquemment atteint dans le groupe « dexmedetomidine » (56.6% vs 51.8%) mais 74.5% des patients du bras interventionnel nécessitaient un agent sédatif supplémentaire pour atteindre le niveau de sédation souhaité. L’incidence de la sédation profonde (RASS -3 à -5) était légèrement moins fréquente dans le groupe dexmedetomidine (40,0%) que dans le groupe contrôle (45,6%).

Les effets indésirables relatifs à la dexmedetomidine (bradycardie et hypotension notamment) étaient plus fréquents dans le groupe interventionnel (9.6% contre 1.8% dans le bras contrôle). Un épisode d’asystolie pouvant nécessiter de l’atropine voir de l’adrénaline est survenu chez 14 patients (0.70%), contre seulement 2 (0.10%) dans le bras contrôle, p=0.003.

Commentaires

Il s’agit de la première étude prospective aussi large sur le sujet, SPICE-III fait suite à SPICE-I qui avait monté une association entre sédation profonde et mortalité (2) et SPICE-II qui démontrait la faisabilité d’un essai basé sur une sédation précoce protocolisée (3).

En 2018, les recommandations internationales préconisaient l’utilisation d’une « sédation légère » (bien que de définition non consensuelle) et l’utilisation du propofol et de la dexmedetomidine plutôt que des benzodiazépines (1).

Récemment, plusieurs études et méta-analyses montraient que l’utilisation de la dexmedetomidine était associée à un plus faible niveau de sédation, une diminution de l’incidence du delirium et des durées de ventilation mécanique et de séjour en réanimation (4,5,6). Les résultats de ces études, supportées par un rationnel pharmacologique (médicament alpha 2 agoniste, d’action centrale, impliquant une sédation non médiée par le GABA et une analgésie non opioïde), étaient donc concordants, même s’il est vrai que les méthodes d’évaluation pouvaient varier, le nombre de sujets inclus était faible, et les populations étudiées pas toujours comparables (chirurgie ou médecine, hétérogénéité sur le nombre de jours de réanimation avant intervention et le degré de sédation cible). Ces résultats étaient également contre balancés par un plus grand nombre d’effets indésirables rapportés (4). Cependant, la tendance à la diminution de mortalité rapportée était encourageante (notamment chez les patients septiques 7,8). Ainsi il manquait cette grande étude randomisée sur une large population… qui ne confirme pas ces résultats.

Au final quelle sera maintenant la place de la dexmedetomidine comme agent sédatif ? Son utilisation est associée à un plus faible niveau de sédation, une diminution des doses des autres agents sédatifs et opioïdes. Cependant, cet essai montre bien que, malgré les recommandations de bonne pratique (1), le choix du praticien s’oriente dans plus de la moitié des cas vers une sédation initiale plus profonde pour laquelle la dexmedetomidine seule n’est pas adaptée. L’utilisation de la dexmedetomidine pourrait en revanche peut-être être intéressante dans un second temps en cas « réveil agité », en alternative aux neuroleptiques

Points forts

• Large cohorte de patient
• Multicentrique et internationale, diversité des pratiques
• Indépendante

Points faibles

• Critère de jugement principal ambitieux : 4.5% de différence de mortalité
• Nombre élevé de patients initialement profondément sédatés, y compris dans le groupe dexmedetomidine
• Delirium en critère de jugement secondaire : pas de donnée sur les facteurs confondants (insuffisance rénale ou hépatique, vasopresseur, troubles cognitifs antérieurs…), recueil des données cliniques inadapté (une fois par jour)
• Recueil des évènements indésirables non systématique : sous-estimés ?
• Essai ouvert.

Implications et conclusions

L’utilisation précoce de la dexmedetomidine comme agent sédatif de première intention chez les patients de réanimation nécessitant une ventilation invasive ne diminue pas la mortalité. La dexmedetomidine seule n’est souvent pas suffisante pour atteindre un niveau de sédation adéquat et son utilisation est associée à un plus grand nombre d’effets indésirables.

Donc, la dexmedetomidine :

• Pas comme agent sédatif de première intention
• En courte durée si faible niveau de sédation escompté
• Avec une surveillance des effets indésirables
• Place dans un deuxième temps en cas de « réveil agité » ?

CONFLIT D'INTÉRÊTS

Article commenté par Charlotte Calligaris et Benjamin Rohaut, Médecine Intensive, Réanimation Neurologique, Hôpital Pitié-Salpêtrière – APHP.Sorbonne, Paris.

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêt en rapport avec cette REACTU.

Le contenu des fiches REACTU traduit la position de leurs auteurs, mais n’engage ni la CERC ni la SRLF.
Envoyez vos commentaires/réactions aux auteurs (charlotte.calligaris@aphp.fr ; benjamin.rohaut@aphp.fr) ou à la CERC.

LIENS UTILES

1. Devlin JW, Skrobik Y, Gélinas C, et al. Clinical practice guidelines for the prevention and management of pain, agitation/ sedation, delirium, immobility, and sleep disruption in adult patients in the ICU. Crit Care Med 2018.
2. Shehabi Y, Bellomo R, Reade M et al, for Sedation Practice in Intensive Care Evaluation ((SPICE) Study Group and the ANZICS CTG, Early intensive care sedation predicts long-term mortality in mechanically ventilated critically ill patients. Am J Resp Crit Care Med 2012.
3. Shehabi Y BR, Reade MC, Bailey M, Bass F, Howe B, McArthur CJ, Seppelt IM, Webb SA, Weisbrodt L: Early Goal Directed Sedation vs Standard Care Sedation in Mechanically Ventilated Critically Ill Patients, Randomized Controlled Trial. Critical Care Med 2013.
4. Constantin J-M, Momon A, Mantz J et al. Efficacy and safety of sedation with dexmedetomidine in critical care patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Anaesth Crit Care Pain Med 2016.
5. Riker RR, Shehabi Y, Bokesch PM, et al. Dexmedetomidine vs midazolam for sedation of critically ill patients: a randomized trial. JAMA 2009.
6. Reade MC, Eastwood GM, Bellomo R, et al. Effect of dexmedetomidine added to standard care on ventilator-free time in patients with agitated delirium: a randomized clinical trial. JAMA 2016.
7. Pandharipande PP, Pun BT, Herr DL, et al. Effect of sedation with dexmedetomidine vs lorazepam on acute brain dysfunction in mechanically ventilated patients: the MENDS randomized controlled trial. JAMA 2007.
8. Kawazoe Y, Miyamoto K, Morimoto T, et al. Effect of dexmedetomidine on mortality and ventilator-free days in patients requiring mechanical ventilation with sepsis: a randomized clinical trial. JAMA 2017.

CERC

JB. LASCARROU (Secrétaire)
K. BACHOUMAS
SD. BARBAR
G. DECORMEILLE
N. HEMING
B. HERMANN
G. JACQ
T. KAMEL
JF. LLITJOS
L. OUANES-BESBES
G. PITON
L. POIROUX