La selepressine peut-elle venir au secours de la noradrénaline dans le choc septique ?

Question évaluée

Chez les patients recevant de la noradrénaline pour choc septique, l’administration concomitante de selepressine (agoniste sélectif du récepteur V1a de la vasopressine) permet-elle une amélioration du devenir des patients comparativement à un placebo ?

Type d’étude

Il s’agit d’un essai multicentrique randomisé adaptatif de phase 2b/3 contrôlé contre placebo. Cette étude a été menée sur 63 sites répartis entre 5 pays (Belgique, Danemark, France, Hollande, USA).

Population étudiée

Critères d’inclusion

• Patients majeurs (>18ans),
• Infection documentée ou suspectée,
• Présentant un choc septique défini ici par une hypotension artérielle (PAS < 90mmHg ou PAM < 65 mmHg) persistante malgré au moins 1L d’expansion volumique et devaient recevoir de la noradrénaline (dose supérieure à >5µg/min) depuis au moins 1 heure.

Principaux critères d’exclusion

• Traitement par vasopressine ou terlipressine
• Initiation du traitement à l’essai > 12 heures après début des vasopresseurs
• Hypotension non lié à un sepsis
• Ischémie mésentérique aigue
• Syndrome coronarien aigu
• Insuffisance respiratoire chronique

Méthodes

Essai randomisé multicentrique adaptatif international contre placébo. Il s’agit d’un essai financé par l’industriel (Ferring Pharmaceutical) de phase 2b/3. La première phase de l’essai est une phase de recherche de dose (2b). Lors de la première phase de l’essai (200 premiers patients), les patients étaient randomisés pour recevoir 3 doses croissantes du traitement. Des analyses intérimaires régulières étaient prévues afin 1) d’arrêter l’essai pour futilité 2) d’évaluer des doses plus élevées de selepressine 3) de passer à la phase 2 de l’étude. La deuxième phase a consisté à comparer la meilleure dose identifiée lors de la phase 2b au placébo. Le critère de jugement principal est le nombre de jours vivants sans ventilation mécanique et vasopresseurs jusqu’à J30 (le décès est associé à 0 jour).

Résultats essentiels

Parmi les 6377 patients screenés, 868 (13.6%) patients ont été randomisé en 2/1 : 585 ont reçu de la selepressin et 283 patients son placebo. Au final, 828 patients ont pu être inclus dans l’analyse. L’essai a été arrêté pour futilité à l’issue de la première phase, c’est-à-dire la phase de recherche de dose.

Les caractéristiques de base étaient similaires entre les groupes, avec un score SOFA modifié (sans critère neurologique) de 9 [8-11], une dose de noradrénaline de 0,25[0.14-0.45] µg/kg/min et une lactatémie à 2.7 (1.6-4.5) mmol/L.

Le sepsis était principalement d’origine pulmonaire (40% des cas), suivi par les infections intra-abdominales (28%) et les infections des voies urinaires (15%). Les patients avaient reçu de la noradrénaline pendant en moyenne 8.2 heures avant l’instauration du traitement expérimental.

Critère de jugement principal

L’administration de selepressine en complément d’un traitement par noradrénaline ne permettait pas d’amélioration du critère de jugement principal ajusté: jours vivants sans ventilation et sans vasopresseur de 15.0 jours vs. 14.4 jours, différence, 0.6 jours [95%CI, −1.3 to 2.4]; P = .30).

Critères de jugement secondaires

• La mortalité toutes causes à J90 n’était pas différente entre les groupes (40.6% vs 39.4%, différence 1.1 CI95% [−6.5 to 8.8], P= 0.77).
• Pas de différence sur le recours à l’épuration extra-rénale : survie sans EER à J30, 18.5 jours (17.0 to 20.0) vs. 18.2 jours (16.1 to 20.3), différence 0.29 CI95% (−2.1 to 2.6), p=0.85.
• Le taux d’évènement indésirable n’était pas non plus différent entre les groupes (en particulier fibrillation atriale, évènements ischémiques mésentérique, évènements cardiovasculaires, nécrose acrale…).
• A noter néanmoins une réduction de la balance hydro-sodée chez les patients recevant de la selepressine au cours des 24 premières heures (81mL/h vs 107 mL/h; différence, −26 mL/h [95%CI, −38 to −14]; P < .001). Différence non retrouvée au-delà des premières 24h.

Commentaires

Le recours à la noradrénaline, bien que vasopresseur de référence dans le choc septique, est associé à un certain nombre d’effets indésirables, tels que la survenue d’arythmie cardiaque. Il aggrave également la décharge catécholaminergique au cours du sepsis, partie prenante de sa physiopathologie¹. De plus, un certain nombre d’études in-vitro, ont suggérés que les catécholamines pouvaient favoriser la croissance bactérienne². Pour ces raisons, la recherche d’alternatives aux catécholamines comme traitement de la vasoplégie liée au choc septique semble justifiée.

Dans cette perspective, l’utilisation de la selepressine, agoniste sélectif du récepteur v1a à la vasopressine, pourrait constituer une alternative séduisante. Néanmoins, contrairement à la noradrénaline, qui augmente le débit cardiaque, ces molécules, purement vasopressives, comportent un risque, au moins théorique, d’évènements ischémiques. Leur administration entraine une diminution du débit hépato-splanchnique ce qui en fait leur intérêt dans le traitement de l’hémorragie digestive, en particulier des ruptures de varices oesophagiennes³. Un certains nombre d’auteurs ayant rapporté des cas de syndrome coronarien aiguë et de nécrose acrale suite à l’administration de ces molécules ⁴. Enfin, il existe un risque d’aggravation d’une HTAP sous-jacente.

De par ses propriétés pharmacologiques, l’utilisation de ces molécules devraient être réservée aux patients les plus vasoplégiques, et avec un débit cardiaque élevé. Dans la présente étude, nous ne disposons malheureusement d’aucune information sur l’état hémodynamique des patients. De telles mesures hémodynamiques, bien que non rapportées ici, étaient pourtant prévues au protocole ⁵. Sur une population de chirurgie cardiaque sélectionnée sur des paramètres hémodynamiques (hypotension artérielle et IC > 2.2) l’utilisation de la vasopressine était associée à moins d’insuffisance rénale aigue, moins de passages en fibrillation atriale et moins d’infection de site opératoire, ce qui confirme l’intérêt de recherches supplémentaires sur le sujet⁶.

On peut également observer que la population était peu vasoplégique et avait des besoins relativement faibles en catécholamine (dose médiane de noradrénaline de 0,25µg/kg/min, soit environ 1mg/h chez un patient de 70kg). On regrette l’absence d’analyse en sous-groupe chez les patients les plus graves sur le plan hémodynamique.

Concernant les arguments en faveur de l’utilisation de la molécule, on ne remarque pas de différence concernant la survenue d’arythmie cardiaque, évènement souvent imputé à l’utilisation des catécholamines (n= 209 (27.9) vs. 87 (25.2), p=ns).

Points forts

• Essai multicentrique international en double aveugle, analysé en ITT, suivi quasi complet des malades.
• Bonne validité interne, première grande étude randomisée sur le sujet⁶
• Design très innovant

Points faibles

• Population hautement sélectionnée (seulement 13% des patients screenés finalement randomisés)
• Pas d‘information sur les paramètres hémodynamiques, pour un traitement vasopresseur pur et donc à risque de diminution du débit cardiaque. On remarque néanmoins la proportion d’évènements ischémiques identique entre les groupes. Pas de diminution des évènements indésirables habituellement imputés à l’utilisation des catécholamines et leur effet agoniste béta (arythmie cardiaque).
• Essai arrêté précocement

Implications et conclusions

Dans cet essai industriel de grande envergure, l’adjonction de selepressine à la noradrénaline dans le sepsis n’était pas associée à une diminution du critère de jugement principal : jours vivants sans vasopresseur ni ventilation mécanique. Le bénéfice des agonistes sélectifs des récepteurs v1a reste néanmoins à évaluer chez les patients les plus vasoplégiques (et donc avec débit cardiaque élevés et résistance vasculaire périphériques basses) et chez les patients avec un important syndrome de fuite capillaire.

LIENS UTILES

1. Andreis DT, Singer M. Catecholamines for inflammatory shock: a Jekyll-and-Hyde conundrum. Intensive Care Med 2016; 42: 1387–1397.
2. Lyte M, Freestone PPE, Neal CP, et al. Stimulation of Staphylococcus epidermidis growth and biofilm formation by catecholamine inotropes. Lancet 2003; 361: 130–135.
3. Conn HO, Ramsby GR, Storer EH, et al. Intraarterial vasopressin in the treatment of upper gastrointestinal hemorrhage: a prospective, controlled clinical trial. Gastroenterology 1975; 68: 211–221.
4. Yao R-Q, Xia D-M, Wang L-X, et al. Clinical Efficiency of Vasopressin or Its Analogs in Comparison With Catecholamines Alone on Patients With Septic Shock: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Pharmacol 2020; 11: 563.
5. Lewis RJ, Angus DC, Laterre P-F, et al. Rationale and Design of an Adaptive Phase 2b/3 Clinical Trial of Selepressin for Adults in Septic Shock. Selepressin Evaluation Programme for Sepsis-induced Shock—Adaptive Clinical Trial. Annals ATS 2018; 15: 250–257.
6. Russell JA, Vincent J-L, Kjølbye AL, et al. Selepressin, a novel selective vasopressin V1A agonist, is an effective substitute for norepinephrine in a phase IIa randomized, placebo-controlled trial in septic shock patients. Crit Care; 21. Epub ahead of print 15 August 2017. DOI: 10.1186/s13054-017-1798-7.

CONFLIT D'INTÉRÊTS

Article commenté par Charles de ROQUETAILLADE et Benjamin Glenn CHOUSTERMAN, Service d’Anesthésie-Réanimation Chirurgicale, INSERM U942, CHU Lariboisière, France.

Charles de ROQUETAILLADE déclare ne pas avoir de liens d’intérêt en rapport avec cette REACTU.
Benjamin Glenn CHOUSTERMAN déclare le lien suivant : Membre d’un advisory board pour Roche Diagnostics.

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