Tazocilline ou céfépime en réanimation, qui fait le mieux ?

Question évaluée

Le choix de démarrer une antibiothérapie par PIPERACILLINE-TAZOBACTAM ou CEFEPIME en réanimation influe-t-il sur la survenue d’insuffisance rénale aiguë ou de troubles neurologiques ?

Type d’étude

Il s’agit d’un essai contrôlé randomisé monocentrique en ouvert au sein des services d’urgence et de réanimation médicale de l’Hôpital de Vanderbilt aux Etats-Unis.

Population étudiée

Critères d’inclusion

• Adultes (>18 ans) dans les services concernés par l’étude
• Prescription de CEFEPIME ou de PIPERACILLINE-TAZOBACTAM dans les 12 heures suivant l’admission à l’hôpital

Critères d’exclusion

• Allergie aux céphalosporines ou aux pénicillines
• Patient ayant reçu >1 dose de pénicilline ou céphalosporine à activité anti-pseudomonas dans les 7 jours précédents
• Privation de liberté
• Si le médecin en charge du patient estimait que l’un des deux traitements représentait une meilleure option que l’autre

Méthode

Critère de jugement

Le critère de jugement principal était un critère composite ordinal comportant le décès ou le stade maximal de survenue d’une insuffisance rénale (échelle KDIGO) dans les 14 jours suivant la randomisation. Les patients survivants n’ayant pas présenté d’AKI se voyaient attribuer la valeur 0 et les patients décédés la valeur 4. Les patients déjà dialysés au moment de l’inclusion se voyaient attribuer la valeur 0 s’ils survivaient ou 4 s’ils décédaient.

Les critères de jugement secondaires étaient :

• La survenue d’évènement rénal majeur (MAKE) à J14, critère composite incluant le décès, la nécessité d’une nouvelle épuration extra-rénale ou une dysfonction rénale persistante (créatininémie ≥2 fois le taux basal à J14).
• Nombre de jours en vie et sans délirium à J14, définis comme le nombre de jour en vie sans delirium identifié par un CAM-ICU positif ou un score RASS à -4 ou -5 (censuré plus tôt si sortie de l’hôpital).

Intervention

Les patients étaient randomisés sans stratification en 1 :1 dans le groupe CEFEPIME ou PIPERACILLINE-TAZOBACTAM. Les posologies administrées étaient ajustées sur recommandations d’un outil électronique d’aide à la décision. Les doses standards étaient les suivantes :

- CEFEPIME 2 grammes en 5 minutes toutes les 8 heures

- PIPERACILLINE-TAZOBACTAM 3,375 grammes sur 30 minutes puis 3,375 grammes toutes les 8 heures sur 4 heures.

Il n’y avait pas de dosage de taux résiduel de beta-lactamines. La durée de l’antibiothérapie anti-pseudomonas était laissée à la décision des cliniciens, de même que l’adjonction d’autres antibiotiques.

Nombre de sujets nécessaire

Afin de disposer d’une puissance de 92% pour détecter une différence de 5% sur le critère de jugement principal, l’inclusion de 2500 patients était nécessaire (risque alpha de 0,05).

Résultats essentiels

Entre novembre 2021 et octobre 2022, 2511 patients ont été inclus et analysé dans l’étude, 1214 dans le bras CEFEPIME et 1297 dans le bras PIPERACILLINE-TAZOBACTAM. L’âge médian était de 58 ans, 94,7% des patients ont été inclus dans le service des urgences. Au moment de l’inclusion 54,2% des patients présentaient un sepsis et le foyer infectieux suspecté était essentiellement pulmonaire ou abdominal.

Le SOFA médian dans les deux groupes était de 2 et le recours à la ventilation mécanique fut nécessaire chez 9,1% des patients du groupe CEFEPIME contre 7,3% des patients du groupe PIPERACILLINE-TAZOBACTAM. Durant les 14 premiers jours, plus de 95% des patients de chaque groupe ont reçu au moins une dose du traitement randomisé avec une durée médiane de traitement assigné de 3 jours [IQR : 1-4]. 82% des patients ont reçu au moins une dose de VANCOMYCINE avec une durée médiane de traitement de 2 jours. Et par ailleurs, 7,0 % du groupe céfépime et 7,1 % du groupe pipéracilline-tazobactam ont reçu d'autres antibiotiques anti-Gram-négatifs à spectre étendu, le plus souvent un aminoside ou une carbapénème.

Pour l’objectif primaire, Il n’y avait pas de différence significative sur le critère de jugement principal, à savoir le stade d’insuffisance rénal ou le décès (OR 0,95 [95%IC : 0,80 ; 1,13] p = 0,56). 75% des patients du groupe CEFEPIME et 73,4% des patients du groupe PIPERACILLINE-TAZOBACTAM n’ont connu ni l’AKI ni le décès durant l’étude. Des résultats similaires ont été rapportés sur les analyses en ITT et de sensibilité.

Le nombre de MAKE était similaire dans les 2 groupes : 10,2% dans le groupe CEFEPIME contre 8,8% dans le groupe PIPERACILINE-TAZOBACTAM (différence absolue 1,4% [95%IC : -1,0% ; 3,8%]). Le nombre de jours en vie sans délirium était en revanche plus court chez les patients exposés au CEFEPIME : 11,9 (+/- 4,6) versus 12,2 (+/- 4,3) jours dans le groupe PIPERACILLINE-TAZOBACTAM (OR 0,79 [95%IC : 0,65 ; 0,95]). La survenue de coma ou delirium n’était pas différente entre les deux groupes (20,8% dans le groupe CEFEPIME contre 17,3% dans le groupe PIPERACILLINE-TAZOBACTAM, différence absolue 3,4% [0,3%-6,6%]). A J28, la mortalité était similaire entre les deux groupes (respectivement 8,6% contre 8,2%, différence absolue 0,4% [95%IC : -1,9% ; 2,6%]) de même que le recours à l’épuration extra-rénale (3,9% contre 2,3% différence absolue 1,6% [95%IC : 0,1% ; 3,1%]).

Commentaires

Le recours à une bêta-lactamine anti-pseudomonas de première intention dans une antibiothérapie probabiliste en réanimation laisse régulièrement le choix entre la CEFEPIME et la PIPERACILLINE-TAZOBACTAM

Le tableau ci-dessous résume les principales caractéristiques d’intérêt de ces deux antibiotiques en réanimation.

Le délai en vie sans délirium raccourci dans le groupe CEFEPIME de cette étude est très probablement liée à sa pharmacocinétique permettant une concentration importante dans le liquide céphalorachidien(1). Retrouver cette association chez des patients en médecine aiguë chez des patients présentant des défaillances d’organe n’est donc pas étonnant. On note toutefois une absence de différence significative sur le taux de délirium, en lien très probablement avec une durée de traitement assignée médiane de seulement 3 jours.

La survenue d’une insuffisance rénale aiguë secondaire à une néphrotoxicité de la PIPERACILLINE-TAZOBACTAM est par contre beaucoup plus débattue. L’utilisation seule de cet antibiotique ne serait source que de rares néphropathies interstitielles d’après les dernières données (11). Contrairement à l’AMOXICILLINE ou aux fluoroquinolones il n’est pas source de cristallurie (15). Il apparaît que la plupart des cas de néphrotoxicité de la PIPERACILLINE-TAZOBACTAM rapportés dans la littérature faisaient suite à une association avec de la VANCOMYCINE. Depuis plusieurs études et méta-analyses ont démontré une synergie entre les deux antibiotique majorant la survenue d’insuffisance rénale(11). Le mécanisme est encore incertain : diminution tubulaire de la sécrétion de créatinine, lésions de nécrose tubulaire aiguë, prédisposition à la néphrite immuno-allergique… Une étude sortie récemment suggère que la PIPERACILLINE est la molécule en cause dans cette synergie (16).

Dans cette étude on ne note pas de différence sur la survenue d’évènement rénaux majeurs entre le groupe CEFEPIME et PIPERACILLINE-TAZOBACTAM malgré la présence importante de bithérapie avec de la VANCOMYCINE (77% dans chaque groupe). Cela peut être expliqué potentiellement par la faible durée de traitement par VANCOMYCINE (médiane de 2 jours) secondaire probablement à la réadaptation de l’antibiothérapie après recueil des premiers résultats bactériologiques. De même le maintien du traitement assigné sur une durée médiane de 3 jours seulement limite la survenue d’évènement indésirable.

Sur le plan méthodologique on peut critiquer la faible proportion de patients réellement hospitalisée dans des unités de réanimation (5% de recrutement en réanimation). La faible mortalité à 7% et le SOFA moyen à 2 limitent l’extrapolation des résultats aux patients de réanimation. De plus les posologies et modes d’administration des deux antibiotiques d’intérêt ne correspondent pas à ce qui est utilisé de nos jours en réanimation pour optimiser le profil PK/PD de chacun d’entre eux. Ainsi il est bien connu que l’utilisation de PIPERACILLINE-TAZOBACTAM en réanimation sur une pneumopathie nosocomiale sera sans doute plus efficace à posologie de 4 fois 4,5 grammes/jours en perfusion continue ; de même pour l’utilisation de perfusions prolongées de 2 grammes de CEFEPIME sur 3 à 8 heures 3 fois par jour. L’objectif étant de maximiser le temps passé au-dessus de la CMI voire d’atteindre un rapport de 4 à 5 fois la CMI sur 100% du temps afin de prévenir la survenue de mutants résistants.

Points forts

• Etude contrôlée randomisée sur de larges effectifs

Points faibles

• Monocentrique, peu d’inclusions en réanimation
• Etude en ouvert
• Administration des béta-lactamines non optimisée (pas de perfusions prolongées de CEFEPIME, seulement 12 grammes/jour de PIPERACILLINE-TAZOBACTAM)
• Durée médiane du traitement assigné de 3 jours

Implications et conclusions

Pour conclure : chez des patients recevant une antibiothérapie par PIPERACILLINE-TAZOBACTAM ou CEFEPIME pour une suspicion d’infection on ne notait pas de différences dans la fréquence de survenue d’insuffisance rénale aiguë ou de décès mais une durée de séjour en vie sans délirium plus courte dans le bras CEFEPIME.

Une étude avec uniquement des patients de réanimation bénéficiant de posologies optimisées d’antibiotiques avec une durée minimale de maintien du traitement assigné optimisée permettrait d’obtenir plus de données d’intérêt.

RÉFÉRENCES

1. Pais GM, Chang J, Barreto EF, Stitt G, Downes KJ, Alshaer MH, et al. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Cefepime. Clin Pharmacokinet. juill 2022;61(7):929‑53.
2. Hayashi Y, Roberts JA, Paterson DL, Lipman J. Pharmacokinetic evaluation of piperacillin-tazobactam. Expert Opin Drug Metab Toxicol. août 2010;6(8):1017‑31.
3. Jacobson KL, Cohen SH, Inciardi JF, King JH, Lippert WE, Iglesias T, et al. The Relationship between Antecedent Antibiotic Use and Resistance to Extended-Spectrum Cephalosporins in Group I β-Lactamase-Producing Organisms. Clin Infect Dis. 1995;21(5):1107‑13.
4. Rodríguez-Baño J, Navarro MD, Retamar P, Picón E, Pascual Á, Extended-Spectrum Beta-Lactamases–Red Española de Investigación en Patología Infecciosa/Grupo de Estudio de Infección Hospitalaria Group. β-Lactam/β-lactam inhibitor combinations for the treatment of bacteremia due to extended-spectrum β-lactamase-producing Escherichia coli: a post hoc analysis of prospective cohorts. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am. 15 janv 2012;54(2):167‑74.
5. Harris PNA, Tambyah PA, Lye DC, Mo Y, Lee TH, Yilmaz M, et al. Effect of Piperacillin-Tazobactam vs Meropenem on 30-Day Mortality for Patients With E coli or Klebsiella pneumoniae Bloodstream Infection and Ceftriaxone Resistance: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 11 sept 2018;320(10):984‑94.
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7. SPF. Surveillance de l’antibiorésistance en établissement de santé. Données 2018. Partie 2 : résistance bactérienne aux antibiotiques [Internet]. [cité 5 avr 2024]. Disponible sur: https://www.santepubliquefrance.fr/import/surveillance-de-l-antibioresistance-en-etablissement-de-sante.-donnees-2018.-partie-2-resistance-bacterienne-aux-antibiotiques
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11. Blair M, Côté JM, Cotter A, Lynch B, Redahan L, Murray PT. Nephrotoxicity from Vancomycin Combined with Piperacillin-Tazobactam: A Comprehensive Review. Am J Nephrol. 18 mars 2021;52(2):85‑97.
12. Loeuille G, D’Huart E, Vigneron J, Nisse YE, Beiler B, Polo C, et al. Stability Studies of 16 Antibiotics for Continuous Infusion in Intensive Care Units and for Performing Outpatient Parenteral Antimicrobial Therapy. Antibiot Basel Switz. 29 mars 2022;11(4):458.
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15. Daudon M, Frochot V. Crystalluria. Clin Chem Lab Med. nov 2015;53 Suppl 2:s1479-1487.
16. Alosaimy S, Lagnf AM, Hobbs ALV, Mubarez M, Kufel WD, Morrisette T, et al. Nephrotoxicity of Vancomycin in Combination With Beta-Lactam Agents: Ceftolozane-Tazobactam vs Piperacillin-Tazobactam. Clin Infect Dis. 1 févr 2023;76(3):e1444‑55.

CONFLIT D'INTÉRÊTS

Commenté par le Dr Olivier Mascle et le Pr Bertrand Souweine, Médecine intensive et réanimation, CHU Clermont Ferrand.

L'auteur ne déclare pas de conflit d'intérêt en lien avec cet article.

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