Anémie hémolytique sévère en réanimation : y a-t-il une place pour les échanges plasmatiques en urgence ? une étude française rétrospective multicentrique

Question évaluée :

Epidémiologie, facteurs pronostiques et intérêt des échanges plasmatiques (EP) dans les anémies hémolytiques auto immunes (AHAI) sévères hospitalisées en réanimation

Type d’étude : 

Etude rétrospective multicentrique dans 15 réanimations de l’assistance publique des hôpitaux de Paris (APHP) entre août 2017 et mars 2024

Population étudiée : 

Patients adultes hospitalisés en réanimation pour une AHAI sévère

Méthode : 

Il s’agit d’une analyse de cohorte rétrospective à partir de l’entrepôt des données de santé de l’APHP. La sélection des patients a été réalisée via le codage (code ICD-10 D59), l’âge, la période d’intérêt et l’existence d’un séjour en réanimation. Dans un deuxième temps, les comptes rendus sélectionnés ont été relus par deux investigateurs afin d’exclure les anémies hémolytiques non auto-immunes, les AHAI hospitalisées en réanimation mais ne présentant pas d’hémolyse aiguë et les motifs administratifs notamment les dossiers manquants. La classification des AHAI et leurs associations à des pathologies sous-jacentes a été effectuée selon les recommandations internationales et les consensus d’experts.

Les facteurs de risque de mortalité en réanimation ont d’abord été identifiés à l’aide de régressions logistiques univariées, puis multivariées. Un score de propension « recevoir des échanges plasmatiques » a été réalisé reposant sur les caractéristiques initiales et les traitements déjà reçus en réanimation. Plusieurs analyses de sensibilité ont été menées, pour évaluer l’association entre « échanges plasmatiques et mortalité en réanimation » incluant : une régression logistique ajustée sur le score de propension, une régression logistique avec pondération par l’inverse de la probabilité de recevoir le traitement, et une analyse avec appariement 1:1 de 14 paires de patients sur la base du score de propension.

Résultats essentiels : 

Ce travail a analysé 148 séjours (143 patients) pour AHAI sévère dans 15 réanimations, dont 32% avaient une AHAI déjà diagnostiquée. L’âge médian était de 61 ans avec un ratio H/F équilibré. Il s’agissait majoritairement d’AHAI à anticorps chauds (67,6%). Il existait une étiologie secondaire dans 72% des cas, principalement une hémopathie (35%, leucémie lymphoïde chronique et lymphome B en majorité), immunologique (20%) ou une infection (VIH, VHB, VHC). A l’admission, 40% des patients recevaient des corticoïdes à l’admission. Le SAPS II score était de 35 [22–48], et l’hémoglobine médiane à 5.2g/dL. 

Un facteur déclenchant a été trouvé dans 35,1% des cas, principalement une infection bactérienne ou virale.  Au cours du séjour, 24% des patients ont reçu une ventilation mécanique invasive (VMI), 30% des amines et 15% une épuration extra rénale (EER). Des concentrés de globules rouges (CGR) ont été transfusés dans 85% des cas avec en médiane 3 CGR par séjour. Le traitement spécifique de l’AHAI a comporté : 

- des corticoïdes : 75% des cas à dose standard (1-2mg/kg) et 30% à fortes doses (240 – 1000mg). 

- des immunoglobulines intra-veineuses (24%)

- du rituximab (16%)

- du cyclophosphamide (14%)

- des échanges plasmatiques : 20 patients (13.5%) avec une médiane de 3 séances. 

La durée médiane de séjour était de 5 jours et avec une mortalité de 17,6%.

Les facteurs indépendamment associés à un risque accru de décès en analyse multivariée étaient : l'âge > 60 ans (OR : 9,38 [1,96-64,9], p= 0,01), la dialyse (OR : 10,6 [2,1-70,4], p = 0,008), la ventilation mécanique invasive (OR : 52,6[11,7–343], p < 0,0001) et les fortes doses de corticoïdes (OR : 5,64 [1,07–34], p= 0,04) tandis que ceux associés à la survie étaient les corticoïdes à dose standard (OR : 0,19 [0,03-0,94], p = 0,05) et les EP (OR : 0,04 [0,004–0,4], p = 0,008).

Dans l’analyse avec ajustement par le score propension, comme dans l’analyse avec pondération par la probabilité inverse de traitement (IPTW), les EP restaient un facteur prédictif indépendant de survie en réanimation (OR : 0,04[0,001-0,39] ; p = 0,012) et (OR : 0,13 [0,02-0,55] ; p = 0,011) respectivement. Par contre, dans l’analyse avec appariement, les EP n’étaient plus associés à la mortalité (p = 0,5).

Commentaires : 

Avec 148 séjours analysés, il s’agit de la plus grande étude rétrospective à ce jour portant sur les AHAI admises en réanimation. Elle décrit les caractéristiques des AHAI graves en réanimation avec notamment leur caractère très fréquemment secondaire à une maladie sous-jacente.  Elle met en évidence que la profondeur de l’anémie n’est pas un facteur de risque de mortalité, a contrario des suppléances rénales et respiratoires. Les corticoïdes à dose standard sont associés à une amélioration du pronostic des patients atteints d’AHAI, ce qui confirme leur place centrale dans l’AHAI non « froide », tandis que les fortes doses sont associées à une surmortalité, interprétable avec prudence en raison d’un possible biais de sévérité. Cette interprétation est en outre limitée par le modèle statistique, les doses standard et fortes ayant été analysées comme des variables distinctes malgré leur caractère complémentaire, exposant à un risque de colinéarité et compliquant l’interprétation des effets estimés.

Concernant les échanges plasmatiques, ils bénéficient d’un rationnel physiopathologique dans l’AHAI (épuration des anticorps, du complément activé, des complexes immuns, et rapidité d’action). Les données de la littérature concernant leur efficacité dans l’AHAI, sont rares, de faible niveau de preuve et controversées (des cases report ou séries de cas (1–3), une méta-analyse et une étude de registre (2,3)), avec des recommandations de faible grade (de grade 2 pour l’AHAI à anticorps (Ac) froids, grade 3 pour l’AHAI à Ac chauds(4)). Cette étude montre que les EP sont un facteur prédictif indépendant de la survie en réanimation quelle que soit l’étiologie, en analyse multivariée non ajustée et ajustée sur le score de propension et sur l’IPTW, mais pas sur l’analyse d’appariement (ce qui est potentiellement dû au faible nombre de paires analysées). En effet, bien que ce travail ait analysé 148 séjours, seulement 20 d’entre eux ont bénéficié d’échanges plasmatiques dans 5 centres sur 15, ce qui témoigne de pratiques différentes selon les centres et d’un accès variable à cette technique.

Points forts :

• Large effectif

• Donne une description des AHAI sévères de réanimation

Points faibles :

• Etude rétrospective (biais de sélection et d’information)

• Faible effectif pris en charge par EP (seulement 20 séjours sur 148) 

• Absence de standardisation de l’utilisation des EP, avec 20 cas traités provenant de seulement cinq centres

•  Absence de prise en compte du biais d’immortalité : les patients ayant bénéficié d’échanges plasmatiques sont, par définition, ceux qui ont survécu suffisamment longtemps pour recevoir cette intervention.

• Effet centre probable mais non analysé : bien que vraisemblable, l’effet centre n’a pas été pris en compte en raison des effectifs très faibles dans certains centres.

• Analyse statistique : les méthodes employées visent à atténuer le biais majeur de l’étude, à savoir la sur-gravité des patients recevant des échanges plasmatiques. Toutefois, l’absence de tableau comparatif entre les patients avec et sans échanges plasmatiques ne permet pas de discuter le choix des variables d’ajustement. De plus, l’histogramme de distribution des scores de propension n’est pas présenté. Enfin, la quasi-séparation des caractéristiques des patients entre les deux groupes rend ce biais de sévérité particulièrement difficile à corriger.

Implications et conclusions : 

Les EP sont une thérapeutique à discuter au cas par cas dans le cadre de la prise en charge en urgence des AHAI graves de réanimation, indépendamment de l'étiologie ou de la maladie sous-jacente, en association avec une corticothérapie (sauf en cas d’AHAI à Ac froid) et du traitement de la cause. Le bénéfice observé dans cette étude doit être interprété avec prudence au regard des limites méthodologiques inhérentes à son design rétrospectif. Des études prospectives, randomisées et multicentriques seraient nécessaires avant toute généralisation de cette pratique, afin de confirmer le bénéfice des échanges plasmatiques, de préciser les profils de patients susceptibles d’en tirer avantage et d’en déterminer le moment optimal. Néanmoins, la réalisation de tels essais paraît probablement difficile en raison de la rareté de cette pathologie. Dans ce contexte, le recours à des approches d’essai émulé pourrait constituer une alternative méthodologique pertinente pour approfondir l’exploration de cette problématique.

Références citées dans les commentaires :

1. Ruivard M, Tournilhac O, Montel S, Fouilhoux AC, Quainon F, Lénat A, et al. Plasma exchanges do not increase red blood cell transfusion efficiency in severe autoimmune hemolytic anemia: a retrospective case-control study. J Clin Apheresis. oct 2006;21(3):202‑6.
2. Deng J, Zhou F, Wong CY, Huang E, Zheng E. Efficacy of therapeutic plasma exchange for treatment of autoimmune hemolytic anemia: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Apheresis. august 2020;35(4):294‑306.
3. Abdelhay A, Mahmoud AA, Ammari O, Dalbah R, Reghis M, Hashem A, et al. Outcomes of therapeutic plasma exchange in severe autoimmune hemolytic anemia hospitalizations: An analysis of the National Inpatient Sample. Transfusion (Paris). july 2023;63(7):1376‑83.
4. Connelly-Smith L, Alquist CR, Aqui NA, Hofmann JC, Klingel R, Onwuemene OA, et al. Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practice - Evidence-Based Approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: The Ninth Special Issue. J Clin Apheresis. apr 2023;38(2):77‑278. 

CONFLIT D'INTÉRÊTS

Commenté par Laure Calvet, médecine intensive réanimation, CHRU de Clermont-Ferrand, France. 

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