Chaque ROSE a son parfum, sa beauté, son essence (proverbe oriental)

Question évaluée

Est-ce que l’utilisation systématique et précoce de cisatracurium réduit la mortalité à J90 des patients présentant un SDRA modéré à sévère ?

Type d’étude

L’étude ROSE (Reevaluation of Systemic Early Neuromuscular Blockade) est une étude randomisée multicentrique réalisée dans des services d’urgences et de réanimation (48 hôpitaux aux États-Unis), en ouvert, comparant l’utilisation du cisatracurium à une prise en charge par sédation légère. Il s’agit de la première étude du consortium PETAL (The Prevention and Early Treatment of Acute Lung Injury Clinical Trials Network) du National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) (1).

Population étudiée

Patients de plus de 18 ans, admis aux urgences ou en réanimation pour SDRA évoluant depuis moins de 48 heures et présentant un rapport PaO2/FiO2 < 150 mmHg évalué avec une PEEP d’au moins 8 cmH2O. La gazométrie artérielle n’était pas obligatoire et les patients pouvaient être inclus en utilisant un algorithme basé sur la SpO2. Parmi les nombreux critères d’exclusion figuraient l’administration d’un curare en continu ou à deux reprises au moins pour la prise en charge du SDRA ainsi que le fait que le rapport PaO2/FiO2 dépasse 200 mmHg entre le moment où les patients présentaient les critères d’inclusion et la randomisation (autrement dit un patient pouvait avoir plus de 150 mmHg de rapport PaO2/FiO2 à la randomisation).

Méthode

Étude randomisée contrôlée en ouvert, cherchant à démontrer qu’une prise en charge du SDRA modéré à sévère incluant une curarisation par cisatracurium réduit la mortalité par rapport à une prise en charge par sédation légère.

Il y avait une incitation très importante à inclure les patients le plus tôt possible, éventuellement avant l’admission en réanimation. Il n’y avait pas d’optimisation et de standardisation de la ventilation mécanique (ajustement du volume courant, de la PEEP) avant l’inclusion. Il n’y avait pas non plus d’optimisation de la sédation (augmentation posologique) avant l’inclusion (2).

La posologie de cisatracurium durant les 48 premières heures était celle d’ACURASYS (3). En revanche la curarisation pouvait être arrêtée avant la fin des 48 heures en cas d’amélioration très importante avec une FiO2 ≤ 0,4 et une PEEP ≤ 8 cmH2O. Par ailleurs, la poursuite de la curarisation était laissée à la libre appréciation du clinicien au-delà des 48 premières heures. Les deux derniers points sont des différences notables avec ACURASYS tout comme l’incitation à modifier le mode ventilatoire dès la fin des 48 premières heures dans ACURASYS qui privilégiait l’aide inspiratoire et des essais de sevrage de la ventilation mécanique quotidiens (baisse de PEEP par paliers, baisse du niveau d’aide inspiratoire). Enfin, la curarisation était possible dans le groupe contrôle lorsque la pression de plateau excédait 30 cmH2O.

Concernant la ventilation mécanique, aucun mode ventilatoire n’était privilégié. Surtout, une stratégie de type PEEP haute (algorithme de l’étude ALVEOLI (4)) était utilisée dans les deux bras (stratégie PEEP modérée selon l’étude ARMA (5) dans l’étude ACURASYS).

Il n’y avait pas d’incitation à utiliser le décubitus ventral. En cas de recours au décubitus ventral, il était recommandé de ne pas l’utiliser durant les 12 premières heures suivant l’inclusion.

Le critère de jugement principal était la mortalité hospitalière de toute cause à J90. Il y avait de nombreux objectifs secondaires incluant une évaluation neuro-cognitive et physique à 1 an. L’étude était conçue comme une étude de supériorité d’une stratégie envers l’autre.

Résultats essentiels

L’étude a duré 28 mois. Au total 4848 patients ont été screenés et 1006 inclus. On remarque que 658 patients (14%) qui présentaient les critères d’inclusion n’ont pas été randomisés en raison d’une amélioration de leur rapport PaO2/FiO2 avant randomisation excédant 200 mmHg. Par ailleurs 655 autres patients n’ont pas été inclus parce qu’ils avaient reçu au moins deux injections de curares avant la randomisation. L’étude a été arrêtée pour futilité après la seconde analyse intermédiaire. Au total 501 patients ont été inclus dans le bras interventionnel et 505 dans le groupe contrôle. Les patients ont été inclus environ 8 heures après qu’ils aient présenté les critères d’inclusion. Près de 10% des patients ont été inclus sur la base de leur SpO2. Il n’y avait aucune différence entre les deux groupes concernant les données à l’inclusion.

Concernant l’objectif principal, la mortalité hospitalière à J90 a été de 42,5% dans le groupe interventionnel et 42,8% dans le groupe contrôle.

Il est à noter que 86 patients du groupe contrôle (17%) ont reçu un curare durant les 48 premières heures, 40 de 48 à 96 heures et 57 patients après 4 jours. Le nombre total de patients du groupe contrôle ayant reçu des curares à un moment quelconque pour la prise en charge du SDRA n’est pas donné.

Hormis une amélioration discrète de l’oxygénation autorisant une baisse minime de PEEP en faveur du groupe interventionnel et une moins bonne tolérance hémodynamique initiale du groupe interventionnel liée à l’augmentation de la sédation suivie immédiatement de l’ajustement de la PEEP, il n’y a pas de différence notable concernant les résultats, en particulier pas d’effet en fonction de la profondeur de l’hypoxémie. Quelques résultats interpellent cependant comme la différence en fonction de l’origine ethnique où un effet bénéfique est pointé chez les patients originaires d’Amérique latine inclus dans le groupe interventionnel ou la moindre prédominance de Post Traumatic Stress Disorder dans ce même groupe à un an…

Commentaires

Il s’agit d’un travail essentiel montrant qu’on ne peut dissocier la curarisation du reste de la prise en charge. Il s’agit d’un adjuvant à intégrer dans une stratégie globale. ROSE (1) montre qu’une utilisation très précoce d’une curarisation, avant toute optimisation de la ventilation mécanique et de la sédation (qui peut permettre une adaptation du patient au ventilateur avec correction des échanges gazeux permettant de se passer de curares) ne modifie pas le pronostic. La stratégie ACURASYS (3) associait optimisation préalable à l’inclusion, PEEP modérée selon ARMA (5), curarisation courte, recours au décubitus ventral et incitation au sevrage de la ventilation mécanique en utilisant l’aide inspiratoire. Dans ROSE il n’y a pas d’optimisation préalable, une stratégie de PEEP élevée est utilisée, il n’y a pas d’incitation au sevrage rapide de la ventilation mécanique en utilisant un mode ventilatoire autorisant la ventilation spontanée y compris dans le groupe interventionnel, il y a un recours parcimonieux (15,8%) au décubitus ventral.

Au final on remarque qu’il n’y a aucune différence de mortalité à J90 entre les groupes contrôles de ROSE et d’ACURASYS. En revanche, la mortalité est significativement plus basse dans le groupe interventionnel d’ACURASYS (31,6%) par rapport au groupe interventionnel de ROSE (42,5%).

Points forts

Les points forts sont très nombreux : le nombre de patients, la rapidité de réalisation de l’étude, le grand nombre de paramètres étudiés, la compliance au protocole, l’utilisation d’un groupe contrôle autorisant la ventilation spontanée précoce. Elle montre qu’il n’y a pas d’effet négatif de l’utilisation d’une curarisation. Elle souligne enfin que l’effet bénéfique des curares (s’il y en a un) ne peut être dissocié du reste de la prise en charge.

Points faibles

Ils sont essentiellement méthodologiques et conceptuels. Pour refaire ACURASYS, il aurait fallu au moins inclure des patients après optimisation de la sédation et de la ventilation mécanique. Dans ROSE, les auteurs ne fournissent pas la quantité totale de sédatifs et d’analgésiques utilisés. Rappelons que dans ACURASYS il n’y avait pas de différence entre les deux groupes (pas de « sursédation » dans le groupe contrôle). Il était d’abord recherché une adaptation au ventilateur et une amélioration des échanges gazeux au moyen de la sédation et de l’analgésie avant d’inclure les patients. Dans l’étude ROSE, de nombreux patients incluables (plus de 600) ne l’ont pas été car les cliniciens ont jugé préférable de les curariser plutôt que de courir le risque qu’ils soient inclus dans le groupe contrôle. De même un pourcentage important mais impossible à déterminer (au demeurant supérieur à 17%) de patients du groupe contrôle ont tout de même reçu des curares, en particulier durant les premiers jours (et la moitié de ceux positionnés en décubitus ventral dans le groupe contrôle). La stratégie de PEEP élevée gêne l’interprétation des résultats eu égard à la récente étude ART (6). Enfin, le niveau très faible d’utilisation du décubitus ventral interpelle aussi. Rappelons que 91% des patients du groupe décubitus ventral de l’étude PROSEVA (7) étaient curarisés.

Implications et conclusions

L’étude ROSE montre qu’une utilisation systématique d’un curare dans les toutes premières heures d’un SDRA modéré à sévère avant optimisation de la sédation ou de la PEEP n’a pas d’effet sur la mortalité. La curarisation devrait être intégrée dans une stratégie globale incluant la réduction du volume courant, une utilisation raisonnée de la PEEP en fonction de son retentissement sur l’hématose et sur l’état hémodynamique, le recours au décubitus ventral, l’utilisation d’un mode ventilatoire autorisant la ventilation spontanée une fois passée la période aiguë…en fin de compte ce qu’ont mis en avant les toutes récentes recommandations formalisées d’experts de la SRLF (8).

Conflit d'intérêts

Article commenté par le Pr Laurent Papazian, Médecine Intensive Réanimation, Marseille, France.

Laurent Papazian ne déclare aucun lien d’intérêt.
Le contenu des fiches REACTU traduit la position de leurs auteurs, mais n’engage ni la CERC ni la SRLF.

Envoyez vos commentaires/réactions à l’auteur (laurent.papazian@ap-hm.fr) ou à la CERC.

Liens utiles

1. National Heart L, Blood Institute PCTN, Moss M, Huang DT, Brower RG, Ferguson ND, et al. Early Neuromuscular Blockade in the Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med. 2019;380(21):1997-2008.
2. Huang DT, Angus DC, Moss M, Thompson BT, Ferguson ND, Ginde A, et al. Design and Rationale of the Reevaluation of Systemic Early Neuromuscular Blockade Trial for Acute Respiratory Distress Syndrome. Ann Am Thorac Soc. 2017;14(1):124-33.
3. Papazian L, Forel JM, Gacouin A, Penot-Ragon C, Perrin G, Loundou A, et al. Neuromuscular blockers in early acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2010;363(12):1107-16.
4. Brower RG, Lanken PN, MacIntyre N, Matthay MA, Morris A, Ancukiewicz M, et al. Higher versus lower positive end-expiratory pressures in patients with the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2004;351(4):327-36.
5. Brower RG, Matthay MA, Morris A, Schoenfeld D, Thompson BT, Wheeler A. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2000;342(18):1301-8.
6. Cavalcanti AB, Suzumura EA, Laranjeira LN, Paisani DM, Damiani LP, Guimaraes HP, et al. Effect of Lung Recruitment and Titrated Positive End-Expiratory Pressure (PEEP) vs Low PEEP on Mortality in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;318(14):1335-45.
7. Guerin C, Reignier J, Richard JC, Beuret P, Gacouin A, Boulain T, et al. Prone positioning in severe acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2013;368(23):2159-68.
8. SRLF Recommandations formalisées d’experts de la SRLF. Prise en charge du Syndrome de Détresse Respiratoire Aigüe (SDRA) de l’adulte à la phase initiale 2019. Available from: https://www.srlf.org/rfe-srlf-prise-en-charge-du-syndrome-de-detresse-respiratoire-aigue-sdra-de-ladulte-a-la-phase-initiale/

CERC

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G. PITON
L. POIROUX