Une corticothérapie précoce par dexamethasone diminue la mortalité et la durée de ventilation du SDRA

Question évaluée

Une corticothérapie précoce par dexamethasone permet-elle de réduire la mortalité et le nombre de jours vivants et sans ventilation mécanique à J28 ?

Type d’étude

Etude randomisée, contrôlée (dexamethasone vs. pas de dexamethasone, ouverte (sans aveugle), multicentrique (1).

Population étudiée

277 patients présentant un SDRA modéré à sévère selon la définition de BERLIN avec une standardisation du PaO2/FIO2 à l’inclusion (≤ 200 mmHg sous  PEEP ≥ 10 cm H2O et FIO2 ≥ 0.5). Tous les patients étaient inclus en SDRA établi (ou confirmé) après optimisation de 24 h du début du SDRA.

Méthode

139 patients ont été inclus dans le groupe dexamethasone et 138 dans le groupe sans dexamethasone. Vingt mg / jour était administré de J1 à J5, puis 10 mg / jour de J6 à J10 de l’inclusion. L’inclusion était réalisée à 24 h du début du SDRA. Les patients des 2 groupes étaient ventilés de manière protectrice.

Le critère principal de jugement était le nombre de jours vivants et sans ventilation mécanique à J28 de l’inclusion (VFDJ28). Le critère de jugement secondaire était la mortalité à J60 de l’inclusion. L’analyse statistique était réalisée en intention de traiter. Etude ouverte sans aveugle.

Résultats essentiels

La dexamethasone augmente le nombre moyen de jours vivants et sans ventilation mécanique à J28 de 4,8 jours (IC 95% : 2,57 à 7,03; 12,3±9,9 vs. 7,5±9,0 jours ; dexamethasone vs. contrôle ; p<0,0001). La dexamethasone réduit la mortalité à J60 de -15,3% (IC 95% : -25,9 à -4,9; 21% vs. 36% ; dexamethasone vs. contrôle ; p=0,0047). Les effets secondaires (hyperglycémie, surinfections, barotraumatisme) étaient comparables entre les 2 groupes. Les auteurs concluent que l’administration précoce (J2 du SDRA) de doses modérées de dexamethasone (20 puis 10 mg / j pendant 10 j) réduit la durée de ventilation mécanique et la mortalité des patients présentant un SDRA modéré à sévère établi.

Commentaires

GU. Meduri a proposé dès les années 1990 de concevoir le SDRA comme une pathologie pulmonaire inflammatoire dont le pronostic pouvait être amélioré par une immunomodulation reposant sur la corticothérapie régulant plusieurs voies de l’inflammation, prolifération et apoptose cellulaires (NFκB et AP-1 notamment) (2). Il propose une corticothérapie tardive du SDRA persistant après une semaine d’évolution défavorable, à la fois anti-inflammatoire et antifibrosante, la fibrose pulmonaire étant la conséquence d’une dysrégulation (emballement) des processus inflammatoires et de réparation pulmonaire (3). En 2007, Meduri et al. (4), montrent qu’une immunomodulation plus précoce (dès J3 du SDRA) par 1 mg/Kg de methylprednisolone augmente le nombre de jours vivants et sans ventilation mécanique à J28. Depuis, la plupart des études ont retrouvé une augmentation des VFD mais avec un effet controversé sur la mortalité (5). Villar montre incontestablement qu’une immunomodulation précoce réduit la mortalité du SDRA (1). Les études antérieures utilisaient la methylprednisolone ou l’hydrocortisone. Villar (1) et les études les plus convaincantes dans le SDRA COVID-19 (6, 7) utilisent la dexamethasone (6 à 20 mg/j soit 0.5 à 1.5 mg / Kg d’équivalent prednisolone). Il n’est pas possible à ce jour de savoir si ces résultats sont liés à la dexamethasone qui a une longue demi-vie (36-54 h, Meduri souligne l’importance d’éviter les effets rebonds lors du sevrage trop rapide (5)) et n’a pas d’effet minéralocorticoïde. L’impact pronostique des corticoïdes (hydrocortisone) sur les patients présentant un état de choc peut-il influencer le pronostic du SDRA (« effet hémodynamique ») ? Les résultats de Villar (1) n’apportent pas d’information sur ce point mais la méta-analyse WHO dans le SDRA COVID 19 (7) n’est pas en faveur en observant un effet plus marqué de la dexamethasone chez les patients sans vasopresseur.

Points forts

• Résultat sur le critère de jugement secondaire (réduction de la mortalité à J60) difficilement contestable (malgré l’absence d’aveugle).
• Résultat sur le critère de jugement principal (augmentation des VFD) concordant avec toutes (une dizaine) les méta-analyses.
• Première étude sur la dexamethasone dans le SDRA.
• Première large étude testant la corticothérapie lors du SDRA avec ventilation protectrice.
• Confirme l’intérêt d’une immunomodulation précoce (dès les premiers jours) lors du SDRA.
• Résultats à mettre en parallèle avec la réduction de mortalité retrouvée dans l’étude RECOVERY (6) lors de la COVID-19 notamment dans la population sous ventilation mécanique (16% des patients RECOVERY) et avec les résultats de la méta-analyse du WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group regroupant les résultats de 7 études (DEXA-COVID 19, CoDEX, RECOVERY, CAPE COVID, COVID STEROID, REMAP-CA, Steroids-SARI) (7).

Points faibles

• Absence d’aveugle (mais critère de jugement secondaire sur la mortalité non discutable).
• Critère de jugement principal (VFDJ28) pouvant être influencé par les stratégies de sevrage de la ventilation mécanique et l’absence d’aveugle.
• Critères de jugement manquant d’homogénéité VFD à J28 et mortalité à J60
• Etude de durée longue (5.5 ans) ayant pu entrainer des modifications dans les pratiques usuelles de soins.
• Etude interrompue précocement devant la faiblesse du recrutement (mais 88% du nombre de sujets nécessaire inclus et significativité très éloignée du risque α).
• Données contradictoires avec les SDRA d’étiologie grippale (la corticothérapie aggraverait la mortalité)

Implications et conclusions

Le faisceau des arguments pour une corticothérapie précoce à doses modérées lors du SDRA en général et en lien avec le SARS-CoV-2 (à l’exception du SDRA grippal) se renforce. Toutes les méta-analyses retrouvent une augmentation des jours vivants et sans ventilation mécanique. L’amélioration de la survie est désormais démontré avec une réduction de 10 à 15 % de la mortalité du SDRA en général et du SDRA COVID-19 (1, 6 ,7). La mortalité du SDRA reste importante de l’ordre de 25 à 40%, il parait désormais difficile d’écarter de notre arsenal thérapeutique le traitement précoce par corticoïde à doses modérées. Malgré les incertitudes sur le choix de la molécule (dexamethasone, hydrocortisone, methylprednisolone), le meilleur moment de son introduction (dès J2 du SDRA établi ou plus tardivement), la dose (0.5 à 2 mg/Kg d’équivalent prednisolone, la durée du traitement (5 à 28 jours), le sevrage (rapide, long), une immunomodulation précoce de la phase initiale inflammatoire du SDRA améliore son pronostic. La corticothérapie du SDRA a par ailleurs démontré sa sécurité d’utilisation (pas d’augmentation du risque infectieux notamment (1, 4-7), son faible cout financier (moins de 2 €/jour).

En conclusion, le meilleur traitement pour nos patients avec un SDRA consiste fin 2020 en l’application des recommandations formalisées d’experts de la SRLF (8) (diagnostiquer le SDRA, ventilation protectrice à 6 ml/Kg, PPlateau < 30 cm H2O, PEP > 5 cm H2O, curarisation et décubitus ventral si P/F < 150) et en l’adjonction d’un traitement précoce par dexamethasone. Les recommandations futures auront à arbitrer cet ajout. La question de la persistance du SDRA au début de la 2^ème semaine d’évolution en relation avec une fibroprolifération pulmonaire excessive reste ouverte mais devrait devenir une situation plus rare du fait de l’amélioration pronostic liée au traitement précoce par dexamethasone.

LIENS UTILES

• Dexamethasone treatment for the acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial. J Villar, C Ferrando, D Martínez, et al. for the dexamethasone in ARDS network. Lancet Respir Med. 2020 Mar;8:267-276. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30417-5. Epub 2020 Feb 7
• Fibroproliferative phase of ARDS. Clinical findings and effects of corticosteroids. GU Meduri, JM Belenchia, RJ Estes et al. Chest 1991 Oct;100:943-52. doi: 10.1378/chest.100.4.943
• Efficacy and Safety of Corticosteroids for Persistent Acute Respiratory Distress Syndrome. The National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network. N Engl J Med 2006;354:1671-84.
• Methylprednisolone infusion in early severe ARDS: results of a randomized controlled trial . GU Meduri, E Golden, AX Freire, et al. Chest. 2007 Apr;131(4):954-63. doi: 10.1378/chest.06-2100.
• Prolonged glucocorticoid treatment is associated with improved ARDS outcomes: analysis of individual patients’ data from four randomized trials and trial-level meta-analysis of the updated literature. Meduri GU, Bridges L, Shih MC, et al. Intensive Care Med. 2016 May;42(5):829-840. doi: 10.1007/s00134-015-4095-4. Epub 2015 Oct 27.
• Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 – Preliminary Report. RECOVERY Collaborative Group. N Engl J Med. 2020 Jul 17:NEJMoa2021436. doi: 10.1056/NEJMoa2021436
• Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Meta-analysis. WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group. JAMA. Published online September 2, 2020. doi:10.1001/jama.2020.17023
• Prise en charge du Syndrome de Détresse Respiratoire Aigüe (SDRA) de l’adulte à la phase initiale.
  https://www.srlf.org/wp-content/uploads/2019/01/20190123_RFE_SDRA.pdf

CONFLIT D'INTÉRÊTS

Article commenté par Jean-Marie FOREL, Médecine Intensive Réanimation, CHU NORD, AP-HM, Marseille, France.

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêt en rapport avec cette REACTU.

Le contenu des fiches REACTU traduit la position de leurs auteurs, mais n’engage ni la CERC ni la SRLF.
Envoyez vos commentaires/réactions aux auteurs (jean-marie.forel@ap-hm.fr) ou à la CERC.

CERC

JB. LASCARROU (Secrétaire)
K. BACHOUMAS
SD. BARBAR
G. DECORMEILLE
N. HEMING
B. HERMANN
G. JACQ
T. KAMEL
JF. LLITJOS
L. OUANES-BESBES
G. PITON
L. POIROUX