REST : une étude négative mais qui ouvre des perspectives

Question évaluée

Les auteurs ont cherché à évaluer l’influence de la réduction du volume courant sous couvert d’un dispositif d’ECCO2R chez les patients présentant une insuffisance respiratoire aiguë hypoxémique nécessitant une ventilation mécanique invasive [1].

Type d’étude

Il s’agissait d’une étude multicentrique, randomisée en ouvert, réalisée chez 412 patients inclus entre Mai 2016 et Décembre 2019, dans 51 réanimations du Royaume-Uni.

Population étudiée

Les critères d’inclusion dans l’étude étaient les suivants : âge supérieur ou égal à 16 ans, détresse respiratoire aiguë hypoxémique modérée ou sévère de cause potentiellement réversible, ventilation mécanique invasive avec une PEEP supérieure ou égale à 5 cmH2O, rapport PaO2/FiO2 inférieur à 150 mm Hg dans les 48 heures précédant l’inclusion. Les principaux critères d’exclusion étaient une ventilation mécanique invasive d’une durée préalable supérieure à 7 jours, une contre-indication à l’anticoagulation systémique par héparine, une embolie pulmonaire non traitée, un épanchement pleural liquidien ou aérique ou une détresse respiratoire exclusivement expliquée par une insuffisance cardiaque gauche ou une surcharge hydro-sodée.

Méthode

Dans le bras expérimental, il était recommandé d’initier l’ECCO2R par le dispositif médical Hemolung dans un délai de 8 heures après la randomisation. L’objectif était un volume courant de 3 ml/Kg PBW. Le critère d’évaluation principal était la mortalité à 90 jours. L’étude a été interrompue pour futilité après la randomisation de 412 patients. Parmi ceux-ci, 7 étaient exclus de l’analyse (majoritairement pour retrait de consentement) et 405 participaient à l’analyse principale : 200 patients dans le groupe expérimental et 205 patients dans le groupe contrôle. A l’inclusion, les médecins en charge retenaient le diagnostic d’ARDS chez 59% des patients du bras expérimental et 63% du bras contrôle. Il était initialement prévu d’inclure 1120 patients dans l’hypothèse d’une réduction de mortalité de 9% en valeur absolue; en considérant une mortalité à 90 jours de 41% dans le bras contrôle.

Résultats essentiels

La mortalité à J90 n’était pas différente entre les 2 groupes : 41,5 % dans le bras expérimental, versus 39,5% ; sans différence après ajustement pour l’âge, le score SOFA et le rapport PaO2/FiO2. Parmi les critères d’évaluation secondaire en termes d’efficacité, seul le nombre de jours vivant sans ventilation artificielle à J28 était différent : 7,1 versus 9,2 jours en faveur du groupe expérimental.

Le volume courant médian à J2 était 4,5 mL/Kg PBW dans le groupe expérimental ; avec une différence des moyennes de 2 mL/Kg. Les données mécaniques respiratoires et d’échanges gazeux s’inscrivaient dans ce qui était attendu pour ce dispositif médical d’efficacité intermédiaire en termes d’épuration extracorporelle du CO2. Les raisons d’arrêt de l’ECCO2R ont été l’amélioration (28%), l’atteinte de la durée maximale de 7 jours (18%), des effets secondaires (8%), la transition vers l’ECMO (7%) ainsi que le décès ou une limitation de traitement (16%).

En termes de sécurité les évènements secondaires sévères étaient plus fréquents dans le groupe expérimental avec une fréquence particulière des hémorragies ; dont 5% d’hémorragies intracérébrales. On ne retrouvait pas par contre de sur-risque de complications thrombotiques et on ne notait pas d’hémolyse sévère.

Commentaires

Le résultat négatif de l’étude pourrait être expliqué en partie par le recrutement de patients insuffisamment sélectionnés quant à la probabilité de bénéficier du traitement par ECCO2R [1]. L’inclusion de patients présentant un SDRA, « mild » ou « moderate » de la classification de Berlin [2] aurait possiblement pu définir une population plus à même de bénéficier du traitement. De plus, il a été suggéré que la fraction de l’espace mort alvéolaire et la compliance du système respiratoire puissent être des critères plus pertinents que les paramètres d’oxygénation pour prédire l’efficacité de la technique [3, 4]. Par ailleurs, la performance du dispositif médical choisi en termes d’épuration extracorporelle du CO2 est un élément important : par rapport à 2 autres dispositifs médicaux, le dispositif employé dans l’étude REST s’était avéré moins souvent efficace pour assurer une ventilation ultraprotectrice dans l’étude pilote Supernova [3]. De plus, la durée d’utilisation limitée à 7 jours a conduit à un arrêt du traitement chez 18% des patients du groupe expérimental. D’autres dispositifs médicaux autorisent une durée d’utilisation plus prolongée. L’étude REST était par dessein une étude pragmatique : l’intégration au protocole de l’étude d’un monitoring respiratoire plus complet (mesure de l’auto-PEEP, de paramètres capnographiques voire de volume expiré de fin d’expiration, etc.) et d’une plus grande standardisation des modes ventilatoires et du recours aux curares et au décubitus ventral aurait pu être pertinente, au prix d’une plus grande complexité de mise en œuvre dans les centres. Les données de tolérance sont également très importantes à prendre en compte. On peut regretter l’absence de précision sur les modalités et la surveillance biologique du traitement par héparine non fractionnée. Au-delà, il parait important d’étendre les investigations à l’influence des perturbations hémostatiques induites par l’ECCO2R : un déficit induit en facteur Willebrand a été décrit avec le dispositif médical à débit continu utilisé dans l’étude [5]. Par ailleurs, la dysfonction endothéliale, dont on sait qu’elle joue un rôle important dans le SDRA, a été montrée comme associée aux complications hémorragiques sévères dans une série de patients BPCO traités par ECCO2R [6]. Enfin, un point important pour de futurs essais concerne le rythme d’inclusion des différents centres. En effet, parmi les 41 centres, 12 ont réalisé moins de 3 traitements par ECCO2R et seuls 4 centres ont réalisé plus de 10 traitements dans le cadre de l’étude. Même si les analyses de sensibilité n’ont pas identifié d’influence majeure sur le critère d’évaluation principal, on peut néanmoins évoquer ce point comme une limite dans une étude évaluant un dispositif médical complexe.

Points forts

Plus vaste essai randomisé disponible sur la place de l’ECCO2R chez les patients hypoxémiques

Confirmation de l’efficacité physiologique de la technique

Points faibles

Critères d’inclusion trop larges, néanmoins paradoxalement seul 6% des patients screenés ont été effectivement inclus, suggérant une population randomisée hautement sélectionnée.

Pas d’enrichissement des critères de sélection de patients présentant un ARDS, par des données telles que celles issues de l’étude pilote SuperNova

Dispositif médical moins efficace que d’autres en termes d’épuration extracorporelle du CO2, avec possiblement un risque accru de complications hémorragiques graves

Monitoring biologique de l’anticoagulation et du risque hémorragique mal précisés

Implications et conclusions

Les résultats sont sans appel :
la prise en soins des patients présentant un détresse respiratoire hypoxémique ne justifie pas, à ce jour, un recours systématisé à l’épuration extracorporelle du CO2 par le dispositif médical Hemolung. Pour autant, l’efficacité physiologique est une nouvelle fois confirmée. Loin de clore le débat sur l’utilité potentielle de l’ECCO2R dans cette indication, l’étude permet de dégager des pistes de recherche clinique et translationnelle visant à améliorer l’efficacité et la tolérance de la technique ; dans le but d’optimiser le design de futurs essais randomisés.

CONFLIT D'INTÉRÊTS

Article commenté par le Pr Jean-Luc Diehl, Service de Médecine Intensive Réanimation, Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris, France.

L'auteur déclare les liens d'intérêt suivant :

• Baxter : conseil
• Xenios-Fresenius : Rémunération pour des conférences
• Xenios-Fresenius : PHRC et Contrat de recherche pour la fourniture de dispositifs médicaux et consommables

Le contenu des fiches REACTU traduit la position de leurs auteurs, mais n’engage ni la CERC ni la SRLF.
Envoyez vos commentaires/réactions à l'auteur (mjean-luc.diehl@aphp.fr) ou à la CERC.

Références

1. Effect of Lower Tidal Volume Ventilation Facilitated by Extracorporeal Carbon Dioxide Removal vs Standard Care Ventilation on 90-Day Mortality in Patients With Acute Hypoxemic Respiratory Failure: The REST Randomized Clinical Trial.
   McNamee JJ, Gillies MA, Barrett NA, et al (2021)
   JAMA 326:1013. https://doi.org/10.1001/jama.2021.13374
2. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition.
   ARDS Definition Task Force, Ranieri VM, Rubenfeld GD, et al (2012)
   JAMA 307:2526–2533. https://doi.org/10.1001/jama.2012.5669
3. Feasibility and safety of extracorporeal CO2 removal to enhance protective ventilation in acute respiratory distress syndrome: the SUPERNOVA study.
   Combes A, Fanelli V, Pham T, et al (2019)
   Intensive Care Med 45:592–600. https://doi.org/10.1007/s00134-019-05567-4
4. Determinants of the effect of extracorporeal carbon dioxide removal in the SUPERNOVA trial: implications for trial design.
   for the SUPERNOVA investigators (European Society of Intensive Care Medicine trials group)  and for the International ECMO Network (ECMONet), Goligher EC, Combes A, et al (2019)
   Intensive Care Med 45:1219–1230. https://doi.org/10.1007/s00134-019-05708-9
5. Kalbhenn J, Neuffer N, Zieger B, Schmutz A (2017)
   ASAIO J 63:666–671. https://doi.org/10.1097/MAT.0000000000000544
6. Severity of endothelial dysfunction is associated with the occurrence of hemorrhagic complications in COPD patients treated by extracorporeal CO2 removal.
   Diehl J-L, Augy JL, Rivet N, et al (2020)
   Intensive Care Med 46:1950–1952. https://doi.org/10.1007/s00134-020-06138-8

CERC

B. HERMANN (Secrétaire)
A. BRUYNEEL
G. DECORMEILLE
S. GOURSAUD
N. HEMING
G. JACQ
T. KAMEL
G. LABRO
JF. LLITJOS
L. OUANES-BESBES
L. POIROUX
A. ROUZÉ