Anti-récepteurs à l’IL-6 au cours de la pneumopathie COVID-19 grave : l’étude REMAP-CAP nous permet-elle d’y voir plus clair ?

Question évaluée

Un traitement par antagoniste des récepteurs à l’interleukine-6 (IL-6) permet-il de diminuer le nombre de jours vivant sans support vasopresseur ou ventilatoire à J21 chez des patients admis en réanimation pour pneumopathie à SARS-CoV-2 ?

Type d’étude

Essai adaptatif thérapeutique international multicentrique (50 centres en Europe, 35 centres en Australie et Nouvelle-Zélande et 13 centres au Canada), randomisé en ouvert.

Population étudiée

Tout patient de plus de 18 ans pris en charge en réanimation depuis moins de 24h pour une pneumopathie à SARS-CoV-2 suspectée ou confirmée et ayant un support ventilatoire (ventilation mécanique invasive ou non et OHD dès lors que FiO2> 40% et débit> 30L/min) ou un support vasopresseur et/ou inotrope.

Méthode

Les essais de plateforme adaptatifs permettent de randomiser les patients dans plusieurs interventions issues de domaines distincts (par exemple, « traitement antiviral » et « modulation immune »). Au sein de chaque domaine, plusieurs bras sont comparés avec un groupe contrôle à chaque fois. Ici sont rapportés les résultats du domaine « modulation immune » comparant 2 bras traités par antagonistes au récepteur de l’IL-6 (Tocilizumab et Sarilumab) et le bras contrôle.

L’essai comparait, en association aux soins de support standard de réanimation, l’administration de Tocilizumab 8 mg/kg/j (possibilité d’une 2ème dose dans les 24h à la discrétion du clinicien), ou Sarilumab 400 mg (dose unique). Le critère de jugement principal était le nombre de jours vivant sans support vasopresseur ou ventilatoire à J21. Le critère de jugement était traduit en une échelle ordinale composite, représentant le nombre de jours sans support ventilatoire/hémodynamique jusqu’à J21, mais où la pire valeur (-1) était assignée en cas de décès hospitalier.

L’analyse principale a été réalisée à l’aide d’un modèle bayésien, qui permettait de produire des distributions de probabilités postérieure d’efficacité (>99% de probabilité postérieure d’odds ratio (OR) >1), ou de futilité (>5% de probabilité postérieure d’OR>1.2). Le modèle était ajusté sur l’effet de l’âge, du site et de la période d’inclusion (par 2 semaines), et le risque a priori choisi était non informatif (neutre).

Résultats essentiels

Au total, 803 patients ont été inclus dans l’analyse entre mars et novembre 2020 dans 113 sites issus de 6 pays, dont 353 patients ont reçu du Tocilizumab, 48 patients du Sarilumab, et 402 patients inclus dans le bras contrôle. A l’inclusion, 29% des patients recevaient de l’OHD, 42% de la VNI et 29% de la ventilation invasive. Seuls 7% des patients inclus après le 17 juin 2020 (date de diffusion des résultats de RECOVERY) n’ont pas reçu de corticothérapie concomitante. A noter que 92% des patients Tocilizumab ont reçu au moins 1 dose, et 90% des patients sarilumab ont reçu leur dose. A l’inverse, 2% des patients du groupe placebo ont tout de même reçu un traitement antagoniste au récepteur de l’IL-6.

Concernant le critère de jugement principal, le nombre de jours vivant sans support d’organe était en médiane de 10 [-1 ;16] dans le groupe Tocilizumab, 11 [0 ;16] dans le groupe Sarilumab, et 0 [-1 ;15] dans le groupe contrôle. Comparé au contrôle, les OR associés à l’efficacité du Tocilizumab et du Sarilumab étaient de 1.64 [95% IC, de 1.25 à 2.14,] et 1.76 [95% IC, de 1.17 à 2.91] respectivement, correspondant à des probabilités postérieures de supériorité >99%. Par ailleurs, sur tous les critères de jugement secondaires évalués, le bénéfice en faveur du traitement par antagoniste au récepteur de l’IL-6 était constamment retrouvé : survie à J90, délai jusqu’à la sortie de réanimation ou de l’hôpital, amélioration à J14 sur l’échelle ordinale de l’OMS. Concernant la sécurité d’utilisation des antagonistes au récepteur de l’IL-6, des effets secondaires graves ont été rapportés dans 9, 0 et 11 patients des groupes Tocilizumab, Sarilumab et contrôle, respectivement.

Commentaires

L’intérêt principal de l’étude présentée est d’évaluer l’effet des antagonistes au récepteur de l’IL-6 spécifiquement chez les patients admis en soins critiques et recevant dans leur grade majorité des corticoïdes (1). En effet, courant 2020, plusieurs essais randomisés évaluant les antagonistes au récepteur de l’IL-6 chez les patients COVID-19 sont publiés et ne retrouvent pas d’effet bénéfique. Ces essais sont conduits dans des populations très hétérogènes en termes de gravité, associant à la fois des patients sous faible niveau d’oxygène pris en charge en dehors des soins intensifs, et des patients sous OHD ou VNI (2,3). De plus, la proportion de patients traités par corticoïdes de manière concomitante est à cette époque généralement faible, l’étude pivot RECOVERY n’ayant pas encore été publiée (4). L’étude REMAP-CAP est donc la première à montrer un effet bénéfique des antagonistes au récepteur de IL-6 sur la durée des défaillances respiratoires et cardiovasculaire, mais également sur la mortalité, chez des patients COVID-19 graves, y compris sous ventilation invasive.

Points forts

• Étude randomisée multicentrique internationale de grande ampleur, ayant inclut plus de 800 patients.
• Évaluation spécifique de l’indication des antagonistes au récepteur de l’IL-6 chez le patient de réanimation.
• Design pragmatique avec résultats généralisables, bien que des disparités de pratique puissent exister selon les centres et les pays.

Points faibles

• Le nombre de jour sans support vasopresseur ou ventilatoire déterminé à J21 peut sembler court, compte tenu des durées de séjour très prolongées des patients atteints de COVID-19 en réanimation.
• La méthodologie complexe des essais de plateforme adaptatifs, associée à une analyse statistique bayésienne rend la compréhension et l’interprétation des résultats difficile.
• Le design ouvert de l’étude implique des biais pouvant avoir un effet sur la qualité des résultats dans une analyse en intention de traiter.
• Biais de contamination, avec un nombre non négligeable de patients ne recevant pas le traitement prévu par le bras de randomisation.
• En dépit de l’inclusion de patients exclusivement admis en réanimation, il persiste une grande hétérogénéité dans la sévérité des patients (patients sous OHD 30L/min vs ventilation invasive).
• Les complications infectieuses mériteraient d’être mieux évaluées.

Implications et conclusions

Selon les auteurs de l’étude, le Tocilizumab et le Sarilumab permettent d’améliorer le pronostic des patients de réanimation recevant une technique de support d’organe. Il s’agit de la première étude montrant un effet bénéfique des antagonistes au récepteur de l’IL-6 sur la durée des défaillances respiratoire et cardiovasculaire, mais également sur la mortalité, administrés chez des patients atteints de formes graves de COVID-19, même ceux placés sous ventilation invasive. Les résultats de cette étude seront confortés secondairement par l’étude britannique RECOVERY, menée chez des patients de gravité équivalente en termes de recours à un support ventilatoire à l’inclusion (5). Cependant, le design de l’étude RECOVERY est sensiblement le même que celui de REMAP-CAP, adaptatif et ouvert, et dont la méthodologie complexe nécessite beaucoup de rigueur. S’il existe plusieurs types d’essais adaptatifs, ceux-ci sont définis par un plan d’expérience dans lequel les données accumulées au cours de l’essai sont utilisées pour éventuellement en modifier certains aspects, sans en compromettre la validité et l’intégrité scientifique. Dans ce travail, le design autorise la randomisation pour recevoir plusieurs interventions, qui sont donc testées simultanément (6). Ainsi, en parallèle d’inquiétudes sur un sur-risque infectieux secondaire éventuel, l’utilisation des antagonistes au récepteur de l’IL-6 ne s’est pas diffusée rapidement, comme les corticoïdes quelques mois plus tôt. Néanmoins, une méta-analyse conduite par l’OMS à partir de 27 essais randomisés et publiée en juillet 2021 semble confirmer un effet bénéfique des antagonistes au récepteur de l’IL-6 sur la mortalité à J28, uniquement si associés à une corticothérapie (7). Ce bénéfice semble porter sur les sous-groupes des patients recevant de l’oxygène <15L/min, de l’OHD ou de la VNI, mais pas pour les patients sous ventilation invasive. A noter que cette méta-analyse ne retrouve pas de sur-risque d’infection dans les 28 premiers jours. Ces résultats ont été confirmés dans une ré-analyse bayésienne récemment publiée en prenant en compte que les patients traités concomitamment par corticoïdes (8).

Au total, l’étude REMAP-CAP a contribué significativement à l’établissement d’une prise en charge médicale fondée sur les preuves des patients admis en réanimation pour COVID-19. Ainsi, les antagonistes au récepteur de de l’IL-6 semblent avoir leur place dans le traitement des patients oxygéno-requérants en progression de leur maladie, mais leur bénéfice n’est pas prouvé en cas de ventilation invasive déjà initiée.

CONFLIT D'INTÉRÊTS

Article commenté par Paul-Henri Wicky et Étienne de Montmollin, Service de Médecine Intensive et Réanimation Infectieuse, Hôpital Bichat - Claude Bernard, AP-HP. Nord – Université de Paris, Paris, France.

Les auteurs déclarent n'avoir aucun lien d'intérêt.

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Envoyez vos commentaires/réactions aux auteurs (paul-henri.wicky@aphp.fr ; etienne.demontmollin@aphp.fr) et/ou à la CERC.

Références

1. Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19.
   Nichol AD, et al.
   N Engl J Med. 2021 Feb 25.
2. Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19.
   Stone JH, Frigault MJ, Serling-Boyd NJ, Fernandes AD, Harvey L, Foulkes AS, et al.
   N Engl J Med. 2020 Dec 10;383(24):2333–44.
3. Tocilizumab in Hospitalized Patients with Severe Covid-19 Pneumonia.
   Rosas IO, Bräu N, Waters M, Go RC, Hunter BD, Bhagani S, et al.
   N Engl J Med. 2021 Apr 22;384(16):1503–16.
4. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 - Preliminary Report.
   RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL, et al.
   N Engl J Med. 2020 Jul 17.
5. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial.
   RECOVERY Collaborative Group.
   Lancet. 2021 May 1;397(10285):1637–45.
6. Adaptive platform trials: definition, design, conduct and reporting considerations.
   The Adaptive Platform Trials Coalition.
   Nat Rev Drug Discov. 2019 Oct;18(10):797–807.
7. Association Between Administration of IL-6 Antagonists and Mortality Among Patients Hospitalized for COVID-19: A Meta-analysis.
   WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, Shankar-Hari M, Vale CL, Godolphin PJ, Fisher D, Higgins JPT, et al.
   JAMA. 2021 Jul 6.
8. Mortality Rates Among Hospitalized Patients With COVID-19 Infection Treated With Tocilizumab and Corticosteroids: A Bayesian Reanalysis of a Previous Meta-analysis.
   Albuquerque AM, Tramujas L, Sewanan LR, Williams DR, Brophy JM.
   JAMA Netw Open. 2022 Feb 28;5(2):e220548.

CERC

B. HERMANN (Secrétaire)
A. BRUYNEEL
G. DECORMEILLE
S. GOURSAUD
N. HEMING
G. JACQ
T. KAMEL
G. LABRO
JF. LLITJOS
L. OUANES-BESBES
L. POIROUX
A. ROUZÉ