Hydroxychloroquine, strike out (bis)!

Question évaluée

Le traitement par hydroxychloroquine chez les patients hospitalisés pour COVID-19 réduit-il la mortalité à J28 ?

Type d’étude

Essai contrôlé randomisé multicentrique ouvert.

Population étudiée

Patients hospitalisés avec une infection à SARS-CoV-2 confirmée en laboratoire ou cliniquement suspectée et n’ayant pas d'antécédent de QT allongé.

Méthode

L'essai contrôlé randomisé RECOVERY, mené dans 176 hôpitaux du Royaume-Uni, évalue les effets de plusieurs traitements potentiels dont l’hydroxychloroquine chez les patients hospitalisés avec COVID-19.

1561 patients ont été randomisés dans le bras hydroxychloroquine et 3155 dans le bras standard de soins.

La posologie d’hydroxychloroquine était de 800 mg à H0 et H6 puis 400 mg à H12 (soit 2000 mg les 24 premières heures), suivie de 400 mg x 2/jour pendant 9 jours.

Le critère de jugement principal était la mortalité à J28 après randomisation.

Les critères de jugement secondaires étaient le délai avant la sortie de l'hôpital et un critère composite associant le décès ou l’initiation d’une ventilation mécanique invasive ou d’ECMO chez les patients qui ne recevaient pas de ventilation mécanique invasive au moment de la randomisation.

Résultats essentiels

La moyenne (± déviation standard) d’âge des patients inclus était de 65,4 ± 15,3 ans.
Parmi les patients inclus, 90% avaient une infection par le SARS-CoV-2 confirmée. Lors de la randomisation, 60% des patients étaient sous oxygénothérapie avec ou sans ventilation non invasive et 17% des patients étaient sous ventilation mécanique invasive (y compris sous ECMO). Le recrutement des patients dans le groupe hydroxychloroquine a été clôturé le 5 juin 2020 pour futilité.

A J28, 421 patients (27,0%) dans le groupe hydroxychloroquine et 790 (25,0%) dans le groupe standard de soins étaient décédés (Rate Ratio 1,09; IC₉₅ [0,97-1,23], P=0,15). À noter, la fréquence d'utilisation de l'azithromycine ou d'un autre macrolide pendant la période de suivi était similaire dans le groupe hydroxychloroquine et le groupe standard de soins (18,6% vs 20,3%).

Ces résultats sur la population totale de l’essai étaient cohérents avec toutes les analyses en sous-groupes, c’est-à-dire en fonction de l'âge, du sexe, de l’ethnie, du temps écoulé depuis l'apparition de la maladie, du niveau d'assistance respiratoire et du risque prédit de mortalité à la randomisation.

Les résultats concernant les critères secondaires montrent que les patients du groupe hydroxychloroquine étaient moins susceptibles de sortir de l'hôpital vivants dans les 28 jours après randomisation que ceux du groupe de soins habituels (59,6% contre 62,9%; Rate Ratio 0,90; IC₉₅  [0,83-0,98]).

Les patients traités avec hydroxychloroquine avaient plus de risque de décès ou d’instauration de ventilation mécanique invasive (30,7% vs 26,9%; Risk Ratio à 1,14; IC₉₅  [1,03-1,27]).

Les patients dans le groupe hydroxychloroquine présentaient un sur-risque de décès de cause cardiaque (0,4 ± 0,2%) mais il n’a pas été constaté de sur-risque d’arythmie cardiaque.

Commentaires

Dès le début de la pandémie et suite à une communication tapageuse, l’utilisation de l’hydroxychloroquine dans le traitement de la COVID-19 a fait l’objet d’un intérêt tout particulier, notamment dans les médias. Si des données précliniques suggéraient une efficacité in vitro sur des lignées cellulaires provenant de reins de singe, les études précliniques ultérieures n’ont jamais retrouvé d’efficacité antivirale sur des cellules provenant de l’épithélium respiratoire humain (1,2).

Les premières données cliniques étaient difficilement interprétables (essais non randomisés, non contrôlés et/ou incluant un faible nombre d’individus). Par ailleurs, rapidement des signaux de toxicité, principalement cardiaques et notamment en cas d’association à l’azithromycine (3), ont confirmé la nécessité de mener des études solides sur le plan méthodologique afin de pouvoir évaluer la balance bénéfice/risque de cette molécule dans la prise en charge des patients infectés par le SARS-CoV-2 (4).

Les conclusions de RECOVERY sur l’utilisation de l’hydroxychloroquine chez les patients hospitalisés sont concordantes avec plusieurs études randomisées de grande ampleur. En effet, chez les patients avec une forme modérée de COVID-19, un essai contrôlé randomisé brésilien mené sur plus de 660 patients n’a pas montré non plus de bénéfice clinique à l’hydroxychloroquine seule ou associée à l’azithromycine (5). Chez des patients hospitalisés avec des formes sévères ou critiques de la maladie, 2 autres essais randomisés contrôlés de grande taille ont communiqué des résultats qui ne retrouvaient aucune efficacité de l’hydroxychloroquine : ce sont les essais DisCoVeRy (6) et Solidarity  (7). Une méta-analyse reprenant ces éléments de la littérature montre que l’association hydroxychloroquine et azithromycine pour la COVID-19 semblerait finalement augmenter la mortalité des patients. (8). Ces données ont été confirmées depuis par plusieurs autres méta-analyses, toutes concordantes.

Points forts

• L’essai clinique randomisé est la meilleure approche pour déterminer si un bénéfice peut être attribué ou non à une intervention thérapeutique
• L’essai clinique RECOVERY est l’essai randomisé de la plus grande ampleur pour la maladie COVID-19 et a permis d’évaluer de nombreux traitements dont l’hydroxychloroquine ou les corticoïdes.

Points faibles

• L’essai était mené en ouvert.
• Les taux de mortalité observés dans RECOVERY (autour de 20%) sont plus élevés que dans la majorité des autres études cliniques rapportées et laissent supposer un niveau de gravité important des patients à l’inclusion.
• Les effets de l’association de l’hydroxychloroquine à l’azithromycine n’étaient pas directement évalués.
• Dans le design de l’étude RECOVERY, le même groupe contrôle a été utilisé comme comparateur pour chacun des médicaments testés. Cette méthodologie a été critiquée en raison du risque de théorique surestimer ou sous-estimer l’ensemble des traitements à l’étude en comparaison de groupes contrôles non indépendants. Mais d’une part les groupes contrôles ne sont pas strictement équivalents entres les essais Dexamethasone, Remdesivir et Hydroxychloroquine car les inclusions n’ont pas étaient stoppées au même moment, et d’autre part, le nombre de patient randomisé rend peu probable une différence liée au hasard entre le groupe traitement et le groupe contrôle. Enfin, les résultats publiés à partir de la cohorte RECOVERY sur ces trois traitements diffèrent, ce qui rend peu probable le fait que les effets observés soient drivés par un biais systématique lié au groupe contrôle.

Implications et conclusions

Le traitement par hydroxychloroquine  des patients  hospitalisés pour COVID-19 ne réduit pas la mortalité au vingt-huitième jour de suivi.

CONFLIT D'INTÉRÊTS

Article commenté par Yousra Kherabi et Nathan Peiffer-Smadja, Service des Maladies Infectieuses et Tropicales, CHU Bichat-Claude Bernard, Paris, France.

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêt en rapport avec cette REACTU.

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Références

1. Hoffmann M, Mösbauer K, Hofmann-Winkler H, Kaul A, Kleine-Weber H, Krüger N, et al. Chloroquine does not inhibit infection of human lung cells with SARS-CoV-2. Nature. 2020 Sep;585(7826):588–90.
2. Maisonnasse P, Guedj J, Contreras V, Behillil S, Solas C, Marlin R, et al. Hydroxychloroquine use against SARS-CoV-2 infection in non-human primates. Nature. 2020 Jul 22.
3. Chorin E, Dai M, Shulman E, Wadhwani L, Bar-Cohen R, Barbhaiya C, et al. The QT interval in patients with COVID-19 treated with hydroxychloroquine and azithromycin. Nat Med. 2020 Jun;26(6):808–9.
4. Mercuro NJ, Yen CF, Shim DJ, Maher TR, McCoy CM, Zimetbaum PJ, et al. Risk of QT Interval Prolongation Associated With Use of Hydroxychloroquine With or Without Concomitant Azithromycin Among Hospitalized Patients Testing Positive for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020 Sep 1;5(9):1036–41.
5. Cavalcanti AB, Zampieri FG, Rosa RG, Azevedo LCP, Veiga VC, Avezum A, et al. Hydroxychloroquine with or without Azithromycin in Mild-to-Moderate Covid-19. N Engl J Med. 2020 Jul 23.
6. Discovery : Arrêt des inclusions dans deux groupes de traitements [Internet]. Salle de presse | Inserm. 2020 [cited 2020 Oct 17]. Available from: https://presse.inserm.fr/discovery-arret-des-inclusions-dans-deux-groupes-de-traitements/40087/
7. Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 — Interim WHO Solidarity Trial Results | NEJM [Internet]. [cited 2020 Dec 4]. Available from: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2023184
8. Fiolet T, Guihur A, Rebeaud ME, Mulot M, Peiffer-Smadja N, Mahamat-Saleh Y. Effect of hydroxychloroquine with or without azithromycin on the mortality of coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients: a systematic review and meta-analysis. Clin Microbiol Infect Off Publ Eur Soc Clin Microbiol Infect Dis. 2020 Aug 26;

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