Chez l’enfant, du vieux rouge c’est aussi bon !

Introduction

L’impact de la durée de conservation des concentrés globulaires (CGs) transfusés sur le pronostic des patient·es, notamment en soins critiques, est un vieux débat dans la littérature médicale. In vitro, des études ont montré qu’une durée prolongée de conservation était associée à une altération du transport d’oxygène par les globules rouges et de la fonction endothéliale, et entraînait des perturbations immunologiques et de l’hémostase. Cependant, in vivo, des études menées chez l’adulte, le prématuré ou les patients souffrant de paludisme n’ont pas montré d’impact de la durée de conservation des CGs sur le devenir des patients. À ce jour aucune étude n’a été menée chez les patient·es pédiatriques en soins critiques.

Question étudiée

La transfusion de CGs prélevés moins de 7 jours versus plus de 7 jours avant la transfusion a-t-elle un impact sur la survenue ou l’aggravation de la défaillance multi- viscérale chez l’enfant en soins critiques ?

Type d’étude

Étude de supériorité, prospective multicentrique (50 centres), internationale (États-Unis, Canada, France, Italie, Israël), randomisée et contrôlée en double aveugle.

Population étudiée

Critères d’inclusion

Enfants hospitalisés en soins critiques, âgés de 3 jours de vie à 16 ans, dont la durée de séjour attendue était supérieure à 24 h, et recevant une transfusion de CG dans les 7 jours suivant leur admission en soins critiques.

Critères d’exclusion

Poids < 3.9 Kg, mise sous ECMO, antécédent de transfusion dans les 28 jours précédant l’éligibilité, refus de participation, politique locale de transfusion systématique de CGs de durée de conservation < 14 jours, patients au potentiel de transfusion de CGs de plus de 40 ml/kg en 24 heures.

Méthode

L’indication de la transfusion était laissée à la discrétion du clinicien. Les patients étaient randomisés en double aveugle par groupe d’âge (< 29 jours, 29-365 jours et > 365 jours) pour recevoir soit des CGs prélevés et conservés ≤ 7 jours (groupe sang frais) ou > 7  jours (sans dépasser la limite de 42 jours - groupe vieux sang). Les CG étaient déleucocytés dans les 2 groupes. Basée sur une incidence attendue de défaillance multi-viscérale de 18 % et de 12 % dans le groupe « vieux sang » et « sang frais », respectivement, et l’hypothèse de 1.7 % de perdus de vue, le nombre de patients à inclure était de 1538 (769 par groupe).

Critère de jugement principal :

Développement (au moins 2 défaillances d’organe) ou aggravation (développement d’une nouvelle défaillance d’organe chez les patients ayant déjà au moins 2 défaillances d’organe) d’une défaillance multi-viscérale selon les critères de Proulx et al.  

Critères de jugement secondaires :

Mortalité (en soins critiques, à l’hôpital et à J28 et J90), nombre maximal de défaillance d’organe et score de gravité PELOD-2, survenue d’infections nosocomiales et/ou d’un syndrome de détresse respiratoire aigüe modérées et sévères et/ou de thromboses veineuses profondes symptomatiques et/ou d’effets indésirables liées à la transfusion, nombre de jours sans ventilation mécanique, recours à un support par drogues vasoactives et/ou ECMO et/ou épuration extra rénale.

Résultats essentiels

• Flow chart (ou diagramme de flux) : Entre février 2014 et août 2018, 15 568 patients ont été screenés (ou considérés), 13 308 avaient au moins 1 critère d’exclusion laissant 2260 enfants éligibles ; 722 d’entre eux n’ont pas reçu de transfusion et au final 1536 enfants ont été inclus (768 dans le groupe « sang frais » et 770 dans le groupe « sang vieux »)
• Comparabilité des groupes : Les deux groupes étaient comparables en termes de  caractéristiques à l’inclusion (âge, comorbidités, score de gravité, et nombre de défaillance d’organe avant transfusion) et de volume de CGs transfusés (groupe « sang frais » : médiane [intervalle interquartile] = 17.5 [12.9-32.8] ml/kg versus groupe “sang vieux” : 16.6 [12.3-30.6] mL/kg; p = 0.19). En revanche et comme attendu, la durée de conservation des CGs était significativement plus courte dans le groupe « sang frais » versus le groupe « sang vieux » (5 [4-6] versus 18 [12-25] jours, respectivement ; p < 0.001).
• Critère de jugement principal : Il n’a pas été observé de différence significative du nombre de patients ayant développé ou aggravé une défaillance multi-viscérale entre les deux groupes à J28 de la randomisation : groupe « sang frais » = 20.2 % versus et groupe « sang vieux » = 18.2 %; risque relatif [intervalle de confiance à 95 %] : 1.1 [0.9-1.4] ; différence de risque absolue [intervalle de confiance à 95 %] : 2.0 % [−2.0 to 6.1] ; p > 0.05). Ces résultats étaient également observés par groupe d’âge, en analyse per protocole et en excluant les patients du groupe « sang frais » ayant reçu pendant le reste de leur séjour une autre transfusion de CGs de durée de conservation > 7 jours. Par ailleurs : 1) le développement ou aggravation d’une défaillance multi-viscérale n’était pas associée au volume de CGs transfusés et indépendamment de la durée de conservation, 2) le nombre de défaillance d’organe par patient n’était pas différente entre les 2 groupes.
• - Critères de jugement secondaires :  Étaient similaires entre les deux groupes et entre les centres
  • la mortalité à J28, J90 (soins critiques et à l’hôpital)
  • la durée d’hospitalisation totale et hors soins critiques (hospitalisation conventionnelle)
  • le nombre de patients ayant développé un sepsis, un choc septique, un SDRA, une infection nosocomiale, ou des effets indésirables liés à la transfusion
  • le pire score PELOD-2, le nombre de jour sans ventilation mécanique

Commentaires

Cette étude bien conduite ne supporte pas l’usage de CGs de durée de conservation ≤ 7 jours chez l’enfant en soins critiques dans un objectif de réduction de la défaillance multi-viscérale  et de morbi-mortalité au cours du séjour. C’est une confirmation d’études précédentes chez l’adulte, chez le nouveau-né, les patients atteints de paludisme et d’une récente méta analyse (1–4).

Néanmoins les auteurs avancent deux hypothèses qui ont pu masquer dans cette étude le bénéfice de la stratégie « sang frais »: (i) l’indication de la transfusion était laissé à la discrétion du clinicien et une part non négligeable de patients ont probablement eu une transfusion « abusive » de CGs au regard du contexte et du chiffre d’hémoglobine ; cependant ces données ne sont pas disponibles dans l’article ; (ii) un âge « biologique » variable du CG dépendant des donneurs de sang (qualité variable) et qui est indépendant de l’âge chronologique, donc de la durée de conservation des CGs (5).  

On peut également ajouter :

• que l’étude a été conçue pour détecter une réduction du risque relatif du développement/aggravation d’une défaillance multi-viscérale de 33 %, un objectif moins ambitieux aurait peut-être révéler, bien que peu probable un bénéfice d’une durée courte de conservation (6).
• que la variabilité de la durée de conservation dans le groupe « sang vieux » peut  également masquer le bénéfice de la stratégie « sang frais » (7).

Points forts

• Étude randomisée en double aveugle internationale bien conduite sur une large population, représentative de l’activité des soins critiques pédiatriques, qui répond à une question de pratique courante qui est la transfusion.
• L’adhérence au protocole de l’étude était bonne, et la méthodologie et notamment les statistiques sont robustes et bien explicitées dans l’article.

Points faibles

• La population de l’étude est particulièrement hétérogène, il est possible que des sous-groupes de patients puissent bénéficier de CGs avec une durée de conservation courte bien que toutes les analyses de sous-groupe préspécifiées et exploratoires aillent dans le même sens dans cet article.
• Les volumes de concentrés érythrocytaires étaient modestes ; la stratégie sang frais pourrait bénéficier aux patients ayant besoin de transfusions massives de CG.
• La durée médiane de conservation des CGs du groupe « sang vieux » était de 18 jours, une durée de conservation plus longue aurait-elle été associée à un devenir clinique moins favorable ? sachant  qu’en pratique courante, la durée médiane de conservation des CGs rapportée dans une étude multicentrique canadienne est de 14 jours (certains patients pouvaient recevoir des CGs avec une durée de conservation de moins de 7 jours).

Implications et conclusions

Cette étude pédiatrique bien conduite confirme les résultats de précédentes études : il n’y a pas de bénéfice à transfuser du sang frais chez l’enfant en soins critiques. On peut néanmoins se poser la question de savoir si certains sous-groupes de patient·es, qui resteraient à identifier, pourraient néanmoins bénéficier de la transfusion de sang frais, notamment en cas de transfusion massive.

CONFLIT D'INTÉRÊTS

Article commenté par le Dr Mehdi OUALHA, Service de Réanimation et Surveillance Continue Médico-Chirurgicales Pédiatriques. Hôpital Necker Paris, France.

L'auteur déclare ne pas avoir de lien d'intérêt.

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Envoyez vos commentaires/réactions à l'auteur (mehdi.oualha@aphp.fr) à la CERC.

Références

1. Age of Red Cells for Transfusion and Outcomes in Critically Ill Adults.
   Cooper DJ, McQuilten ZK, Nichol A, Ady B, Aubron C, Bailey M, et al.
   N Engl J Med. 9 nov 2017;377(19):1858‑67.
2. Effect of age of red cells for transfusion on patient outcomes: a systematic review and meta-analysis.
   McQuilten ZK, French CJ, Nichol A, Higgins A, Cooper DJ.
   Transfus Med Rev. avr 2018;32(2):77‑88.
3. Effect of fresh red blood cell transfusions on clinical outcomes in premature, very low-birth-weight infants: the ARIPI randomized trial.
   Fergusson DA, Hébert P, Hogan DL, LeBel L, Rouvinez-Bouali N, Smyth JA, et al.
   JAMA. 10 oct 2012;308(14):1443‑51.
4. Effect of Transfusion of Red Blood Cells With Longer vs Shorter Storage Duration on Elevated Blood Lactate Levels in Children With Severe Anemia: The TOTAL Randomized Clinical Trial.
   Dhabangi A, Ainomugisha B, Cserti-Gazdewich C, Ddungu H, Kyeyune D, Musisi E, et al.
   JAMA. 15 déc 2015;314(23):2514‑23.
5. Chronological storage age and metabolic age of stored red blood cells: are they the same?
   D’Alessandro A, Zimring JC, Busch M.
   Transfusion. mai 2019;59(5):1620‑3.
6. Age of Red Blood Cells for Transfusion in Critically Ill Pediatric Patients.
   McQuilten ZK, Cooper DJ.
   JAMA. 10 déc 2019;322(22):2175‑6.
7. Can we be certain that storage duration of transfused red blood cells does not affect patient outcomes?
   Trivella M, Stanworth SJ, Brunskill S, Dutton P, Altman DG.
   BMJ. 11 juin 2019;365:l2320.

CERC

B. HERMANN (Secrétaire)
A. BRUYNEEL
G. DECORMEILLE
S. GOURSAUD
N. HEMING
G. JACQ
T. KAMEL
G. LABRO
JF. LLITJOS
L. OUANES-BESBES
L. POIROUX
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