Un nouvel outil pour le diagnostic précoce de l’aspergillose chez les patients immunodéprimés admis en réanimation pour une insuffisance respiratoire aiguë ?

Question évaluée :

L’aspergillose pulmonaire invasive (API) est une infection fongique touchant principalement les patients immunodéprimés, notamment neutropéniques et/ou allogreffés de cellules souches hématopoïétiques. En réanimation, l'aspergillose invasive a été associée aux patients répondant aux critères d’hôtes EORTC/MSG (2), mais également aux infections virales sévères, telles que la grippe et la COVID-19. La prévalence rapportée varie entre 0,3 % et 5,8 %. Les signes cliniques sont généralement aspécifiques et ne diffèrent pas de ceux des autres causes de pneumonies. La reconnaissance et le traitement précoce restent un enjeu majeur, le retard thérapeutique étant associé à un mauvais pronostic. La mortalité actuelle rapportée en réanimation chez les patients immunodéprimés est élevée, de l’ordre de 50 à 80 % (3). 

Le travail de Friol et al. propose l’établissement d’un score pour aider au diagnostic de l’API chez les patients immunodéprimés admis en réanimation pour une insuffisance respiratoire aiguë (1).

Type d’étude : 

Étude rétrospective basée sur l’étude de 2 cohortes distinctes. 

Population étudiée :

Les patients inclus dans l’étude présentaient une insuffisance respiratoire aiguë (définie par une fréquence respiratoire > 30/min, une SpO2 < 90 % en air ambiant et/ou une PaO2 < 60 mmHg sous 6 L/min) ainsi qu’une immunodépression, définie par au moins l’un des critères suivants :

• Hémopathie maligne,
• Cancer actif ou en rémission depuis moins de 5 ans,
• Allogreffé de cellules souches hématopoïétiques,
• Transplantation d’organe solide,
• Traitement immunosuppresseur prolongé (> 30 jours) ou corticothérapie > 0,5 mg/kg/j.

Les patients présentant une insuffisance respiratoire hypercapnique, considérés comme immunocompétents, ainsi que les femmes enceintes ont été exclus de l’étude.

L’aspergillose pulmonaire invasive devait être nouvellement diagnostiquée, classée comme « probable » selon les critères EORTC/MSG de 2020, et non traitée à l’admission. L’ensemble des cas a été revu par un comité. 

Méthode :

Pour élaborer et valider ce score diagnostique d’API, deux bases de données de patients ont été utilisées. La cohorte de dérivation provenait de la base du Groupe de Recherche Respiratoire en Réanimation Onco-Hématologique (GRRR-OH) (4), incluant 3 262 patients immunodéprimés admis dans 12 unités de soins intensifs entre 2001 et 2017. La cohorte de validation, quant à elle, reposait sur les données de l’essai contrôlé randomisé HIGH, qui comparait la mortalité des patients immunodéprimés atteints d’insuffisance respiratoire aiguë traités par oxygène nasal à haut débit ou oxygène conventionnel (5). 

Un modèle de régression logistique pénalisé a été construit en sélectionnant les variables selon le critère d'information d'Akaike (AIC). Le score a été établi en convertissant les coefficients en pondérations selon la méthode de Schneeweiss. La performance a été évaluée par la calibration (test de Hosmer-Lemeshow) et la discrimination (AUC de la courbe ROC). Les performances ont été validées dans une cohorte indépendante.

Résultats essentiels :

• Dans la cohorte de développement (GRRR-OH), 146 des 3 262 patients présentaient une API, soit une prévalence de 4,48 % [IC 95 % 3,82–5,24 %], contre 3,35 % [IC 95 % 2,30–4,86 %] (n=26/776) dans la cohorte de validation. La ventilation mécanique a été nécessaire chez 44 % des patients, et la mortalité en réanimation atteignait 31 % dans les deux cohortes. 

• Dans la cohorte princeps, les patients avec une API présentaient les caractéristiques suivantes : 60 % recevaient des corticoïdes, 25 % avaient une leucémie aiguë myéloïde (LAM), 21 % étaient allogreffés, 34 % étaient sous prophylaxie antifongique et 44 % neutropéniques %. Une co-infection virale était identifiée dans 17 % des cas. Le score SOFA médian à l’admission était de 8 (5-11). La ventilation mécanique concernait 58 % des patients, avec une durée médiane de 7 jours. Le séjour médian en réanimation était de 11 jours, et la mortalité atteignait 50%. 

• Dans la cohorte de validation, la répartition des immunodépressions était similaire. Cependant, la co-infection virale était plus fréquente (27 %), tandis que la prophylaxie antifongique était moins fréquente (8 %). La mortalité en réanimation était plus faible (35 %). 

• L’analyse multivariée a identifié huit facteurs indépendamment associés au diagnostic de l’API. Un score diagnostique a été établi en attribuant des points à différents facteurs de risque : allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (+3), leucémie aiguë (+1), autres hémopathies malignes (+1), tumeurs solides (-2), comorbidité respiratoire (+1), corticoïdes (+1), co-infection virale respiratoire (+1), durée des symptômes > 7 jours (+1), hémoptysie (+1), neutropénie (+1) et atteinte alvéolaire focale à l’imagerie (+1). Un score > 4 permettait d’identifier les patients à risque avec une AUC de 0,72[IC 95% 0.68–0.76] dans la cohorte de développement et de 0.85 [0.76–0.93] dans la cohorte de validation. Ce seuil présentait une sensibilité de 23 %, une spécificité de 90,5 % et une valeur prédictive négative de 91,4 %.

Commentaires :

Ces dernières années, plusieurs outils ont été développés pour harmoniser le diagnostic d’aspergillose pulmonaire invasive (API) en réanimation, à l’image du consensus FUNDICU. Cet article apporte une contribution importante en explorant un autre aspect clé de la prise en charge des patients immunodéprimés : l’approche préemptive.

Points forts : 

• Cette étude fournit une estimation de la prévalence de l’API chez les patients immunodéprimés dans une large cohorte, avec une cohorte de validation renforçant la robustesse des résultats obtenus à partir de la cohorte historique. 

• Elle met également en évidence la fréquence des co-infections virales dans cette population et leur association avec l’API, déjà décrite dans la littérature (6). 

• La valeur prédictive négative de 92 % est particulièrement intéressante, suggérant une utilité clinique pour exclure le diagnostic. Hatzl et al. ont évalué l’applicabilité du score dans leur propre cohorte de patients immunodéprimés (7). Le score IPA-GRRR-OH a démontré d’excellentes performances diagnostiques, avec une forte capacité discriminante avec une AUC à 0,868.

Points faibles : 

Plusieurs limites doivent être prises en compte. 

• La faible sensibilité de 23 % ne permet pas d’utiliser cet outil comme un test de dépistage unique, soulignant ainsi la nécessité d’une approche diagnostique combinée. L’équipe de Hatzl et al. ont identifié un seuil supérieur à 3 points permettant d’améliorer la sensibilité à 48 %, tout en maintenant une spécificité de 92 %.
• Le score n’est pas applicable dans les populations non immunodéprimées, notamment chez les patients atteints d’une infection virale sévère comme la grippe ou la COVID-19.
• Dans cette population la pertinence des anomalies scanographiques comme critère diagnostique peut être remise en question.

Implications et conclusions : 

L’intérêt de ce score réside à la fois dans la possibilité d’initier précocement un traitement antifongique chez les patients présentant une forte suspicion d’aspergillose invasive, avec un impact potentiel sur la mortalité qui reste à évaluer, et dans la capacité à limiter les prescriptions inutiles grâce à son excellente valeur prédictive négative, réduisant ainsi l’exposition aux antifongiques et le risque d’émergence de résistance. Cette approche est d’autant plus pertinente que la prescription d’azolés en réanimation est associée à des difficultés spécifiques, notamment des interactions médicamenteuses et des sous-dosages fréquents (8). 

En conclusion, ce score permet d’estimer une probabilité pré-test avant la réalisation des prélèvements microbiologiques, incluant les prélèvements respiratoires et les biomarqueurs indirects. Son intégration dans un algorithme décisionnel tenant compte des biomarqueurs, dont la sensibilité et la spécificité varient selon le terrain et l’exposition à une prophylaxie, pourrait optimiser la prise en charge. La faible sensibilité du score souligne l’intérêt d’une stratégie combinée pour améliorer la performance diagnostique et justifier l’initiation d’un traitement antifongique de manière ciblée.

Références cités dans les commentaires:

1. Friol A, Dumas G, Pène F, Demoule A, Kouatchet A, Argaud L, Bigé N, Moreau AS, Barbier F, Mokart D, Lemiale V, Azoulay E. A multivariable prediction model for invasive pulmonary aspergillosis in immunocompromised patients with acute respiratory failure (IPA-GRRR-OH score). Intensive Care Med. 2025 Jan;51(1):72-81. doi: 10.1007/s00134-024-07767-z. Epub 2025 Jan 24. PMID: 39853358.

2. Donnelly JP, Chen SC, Kauffman CA, et al (2020) Revision and Update of the Consensus Definitions of Invasive Fungal Disease From the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Clinical Infectious Diseases 71:1367–1376. https://doi.org/10.1093/cid/ciz1008

3. Pardo E, Lemiale V, Mokart D, et al (2019) Invasive pulmonary aspergillosis in critically ill patients with hematological malignancies. Intensive Care Med 45:1732–1741. https://doi.org/10.1007/s00134-019-05789-6

4. Azoulay E, Mokart D, Pène F et al (2013) Outcomes of critically ill patients with hematologic malignancies: prospective multicenter data from france and belgium—a groupe de recherche respiratoire en réanimation onco‐ hématologique study. J Clin Oncol. https://doi.org/10.1200/JCO.2012.47. 2365 

5. Azoulay E, Lemiale V, Mokart D, Nseir S, Argaud L, Pène F, Kontar L, Bruneel F, Klouche K, Barbier F, Reignier J, Berrahil-Meksen L, Louis G, Constantin JM, Mayaux J, Wallet F, Kouatchet A, Peigne V, Théodose I, Perez P, Girault C, Jaber S, Oziel J, Nyunga M, Terzi N, Bouadma L, Lebert C, Lautrette A, Bigé N, Raphalen JH, Papazian L, Darmon M, Chevret S, Demoule A. Effect of High-Flow Nasal Oxygen vs Standard Oxygen on 28-Day Mortality in Immunocompromised Patients With Acute Respiratory Failure: The HIGH Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Nov 27;320(20):2099-2107. doi: 10.1001/jama.2018.14282. PMID: 30357270; PMCID: PMC6583581.
6. Marr KA, Carter RA, Boeckh M, Martin P, Corey L. Invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients: changes in epidemiology and risk factors. Blood. 2002 Dec 15;100(13):4358-66. doi: 10.1182/blood-2002-05-1496. Epub 2002 Aug 22. PMID: 12393425
7. Hatzl S, Kriegl L, Geiger C, Eller P, Krause R. Validation of the "invasive pulmonary aspergillosis in immunocompromised patients with acute respiratory failure score" (IPA-GRRR-OH score). Intensive Care Med. 2025 Feb 24. doi: 10.1007/s00134-025-07838-9. Epub ahead of print. PMID: 39992443
8. Mikulska M, Melchio M, Signori A, et al (2024) Lower blood levels of isavuconazole in critically ill patients compared with other populations: possible need for therapeutic drug monitoring. J Antimicrob Chemother 79:835–845. https://doi.org/10.1093/jac/dkae037

CONFLIT D'INTÉRÊTS

Commenté par le Pr Fanny Lanternier et le Dr Louise Chantelot, service de maladies infectieuses et tropicales, Hôpital Necker Enfants-maladies, Paris, France. 

Le contenu des fiches REACTU traduit la position de leurs auteurs, mais n’engage ni la CERC ni la SRLF.

Voir les déclarations de conflits d'intérêt (titre cliquable): Louise Chantelot

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