OVISS : La machine au service de la Vasopressine

Question évaluée : 

Un reinforcement learning model permet-il d’optimiser le timing d’introduction de la vasopressine chez les patients en choc septique traités par noradrénaline afin d’améliorer les outcomes à court et à long terme ?

Type d’étude :

Etude observationnelle multicentrique rétrospective.

Population étudiée :

14 453 patients présentant un choc septique avec un traitement par noradrénaline, issus de 4 grandes cohortes (UCSF, MIMIC-IV, eICU-CRD et UPMC), regroupant un total de 232 centres américains, sur des périodes de temps différentes, entre 2008 et 2023.

Division de la population en 3 cohortes :

• Une cohorte de dérivation de 3608 patients (70% de la cohorte UCSF)

• Une cohorte de validation interne de 628 patients (30% de la cohorte UCSF)

• Une cohorte de validation externe de 10 217 patients (cohortes MIMIC-IV, eICU-CRD et UPMC)

Méthode :

Développement d’un reinforcement learning model (RLM) et analyses : 

• Principe : modèle de machine learning dans lequel le modèle (appelé agent) apprend à prendre des décisions en interagissant avec un environnement (représenté par les databases fournies au modèle) au cours du temps, afin de déterminer la « règle » (appelée rule) permettant de maximiser la « récompense » (appelée reward) cumulée pour le patient (c’est-à-dire l’outcome prédéfini) (1).

• Préparation des données : découpage des séjours en périodes (epochs) de 1 heure pendant un total de 120 heures, avec récupération pour chaque patient à chaque epoch de 14 variables (délai depuis le début du choc, dose de noradrénaline, PAM, lactatémie, SOFA, corticothérapie, urée, créatinine, épuration extra-rénale, ventilation mécanique, volume de remplissage durant l’epoch et cumulé, diurèse, décès). Censure du suivi à la résolution du choc (≥ 12h sans noradrénaline), à la sortie de réanimation, au décès ou à 120 heures.

• Définition des paramètres :

  • Action à décider à chaque epoch : démarrer ou non la vasopressine

  • Récompenses à chaque epoch (reward function) : +1 point si vivant, -20 point si décès, +1 point si diminution de la dose de noradrénaline, …

• Définition des outcomes d’intérêt :

  • Objectif principal : mortalité en hospitalisation.

  • Objectifs secondaires : recours à la ventilation mécanique ou à l’épuration extra-rénale.

• Phase de training : détermination de la « règle » optimale de décision d’introduction de la vasopressine (qui optimise la récompense) à partir de la cohorte de dérivation. 

• Phase de validation : évaluation de la « règle » dans les cohortes de validation interne et externe :

  • Détermination de la décision (ici le timing d’introduction de la vasopressine) selon la « règle » optimale déterminée par le RLM (reinforcement learning rule, RLR), 

  • Puis comparaison de cette décision virtuelle à la décision réellement prise par le clinicien (clinician-observed action, COA : pour quels patients le clinicien a introduit de la vasopressine et à quel moment) avec estimation de l’effet du type de décision sur les outcomes.

• Analyses de sensibilité :

  • Comparaison de la RLR à des règles simples de décision d’introduction de la vasopressine : lactatémie > 4 mmol/L, noradrénaline > 0,7 µg/kg/min, PAM > 65 mmHg ou choc > 12h.

  • RLM dans des cohortes restreintes (patients chez qui le RLM déconseille la vasopressine mais en ayant reçu, patients sans IRA sévère, patients chez qui la vasopressine a été débutée dans les 48h) ou en faisant varier les paramètres (durée des epochs ou pondération des rewards).

Résultats essentiels :

La « règle » de décision optimale déterminée par le RLM introduit la vasopressine chez les patients en choc septique : 

• Plus souvent : 87% des patients avec RLR vs. 31% avec COA (p < 0.001),

• Plus tôt : 4h après début du choc avec RLR vs. 5h avec COA (p < 0.001),

• Pour des patients moins graves à l’introduction de la vasopressine : 

  • 0.20 µg/kg/min de noradrénaline avec RLR vs. 0.97 µg/kg/min avec COA (p < 0.001),

  • 7 points de SOFA avec RLR vs. 9 points avec COA (p < 0.001),

  • 2.5 mmol/L de lactatémie avec RLR vs. 3.6 mmol/L avec COA (p < 0.001).

L’utilisation de cette règle est associée à une diminution de la mortalité durant l’hospitalisation avec un OR à 0.81 [IC95, 0.73 - 0.91].

Commentaires :

Cette large étude observationnelle multicentrique permet, à l’aide de méthodes statistiques complexes et modernes, d’apporter des éléments de réponse supplémentaires à une question complexe et non résolue : quand faut-il introduire la vasopressine chez les patients présentant un choc septique ?

En effet, dans les dernières recommandations de la Surviving sepsis campain publiées en 2021 (2), les experts suggèrent l’introduction de la vasopressine chez les adultes présentant un état de choc septique dont la pression artérielle moyenne n’est pas contrôlée malgré un traitement par noradrénaline (recommandation faible, niveau de preuve modéré). Cependant, le timing de l’introduction de vasopressine n’est pas clairement précisé dans ces recommandations, bien qu’un seuil empirique de 0.25 à 0.5 µg/kg/min de noradrénaline soit évoqué. De plus, à ce jour, peu d’études ont étudié cette question.

En 2008, l’équipe de Russel et al. a publié les résultats de l’essai randomisé contrôlé VASST comparant l’adjonction de vasopressine versus la poursuite d’une monothérapie par noradrénaline chez les patients présentant un état de choc septique nécessitant un support par noradrénaline d’au moins 0.5 µg/min (4). Bien que l’adjonction de vasopressine n’avait dans cette étude pas d’impact sur la mortalité à J28 et à J90 dans la population globale, les auteurs retrouvaient une diminution significative de la mortalité à J90 dans le sous-groupe des patients présentant un choc septique « peu sévère », dont les doses moyenne de noradrénaline étaient de 9.8 ± 5.5 µg/min.

Dans une étude plus récente sur les bases de données MIMIC-II et MIMIC-IV, Xu et al., avaient retrouvé à l’aide d’un score de propension, chez les patients présentant un choc septique traité par noradrénaline, une réduction de la mortalité à J28 chez les patients chez lesquels la vasopressine avait été introduite à des faibles doses de noradrénaline (<0.25 µg/kg/min) (OR 0.66 ; IC95, 0.52 – 0.84, p < 0.001) (5).

De même, dans une large cohorte de 1610 patients présentant un choc septique traité par noradrénaline et vasopressine, Sacha et al. ont montré que les patients survivants présentaient à l’introduction de la vasopressine un score SOFA moins élevé (12.6 ± 3.4 vs. 15.0 ± 3.3, p < 0.01), un lactatémie moins élevée (3.0 [2.0 – 4.9] vs. 4.8 [2.8 – 8.9], p < 0.01) et des doses de noradrénaline moins élevées (20.0 µg/min [15.0 – 30.0] vs. 30.0 µg/min [20.0 – 45.0], p < 0.01), que les patients décédés (6).

Enfin, dans une méta-analyse sur données individuelles publiée en 2019, regroupant notamment les résultats des essais randomisés VASST, VANISH et VANCS II, Nagendran et al. retrouvaient une diminution significative de la mortalité à J90 chez les patients présentant un choc septique pour lesquels la vasopressine avait été introduite moins de 12 heures après le début de l’état de choc (OR 0.67 ; IC95 0.46 – 0.99) (7)

L’étude présentée ici viens donc conforter les données déjà disponibles, tendant à montrer que l’introduction plus fréquente et plus précoce de la vasopressine pourrait permettre d’améliorer les outcomes cliniques chez les patients présentant un choc septique.

Points forts :

• Question pertinente du fait de la fréquence de la pathologie étudiée, de la grande variabilité des pratiques et de l’absence de réponse claire sur le timing dans les recommandations. 

• Très larges cohortes multicentriques.

• Méthodologie complexe mais parfaitement adaptée à l’étude de bases de données extensives en permettant d’extraire un maximum d’informations et utilisant les données à disposition du clinicien au moment de la décision ou non d’introduction de la vasopressine.

• Résultats concordant avec les données de la littérature

Points faibles :

• Nombreux biais inhérents à l’étude de données rétrospectives :

  • Variables non incluses dans la base de données ou le modèle

  • Données manquantes.

• Facteurs non capturés par le modèle liés à la subjectivité du clinicien pouvant influencer la décision d’introduction de vasopressine.

• Extrapolabilité complexe du modèle aux groupes sous-représentés dans la cohorte de dérivation : pas de pays low- ou middle-income

Implications et conclusion :

Chez les patients présentant un choc septique, l’introduction plus fréquente et plus précoce de la vasopressine pourrait permettre d’améliorer les outcomes des patients.

Références citées dans les commentaires :

1. Kaur, J., Khan, M. A., Iftikhar, M., Imran, M., & Haq, Q. E. U. (2021). Machine learning techniques for 5G and beyond. IEEE Access, 9, 23472-23488.

2. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock 2021. Crit Care Med. 2021;49(11):e1063-e1143. doi:10.1097/CCM.0000000000005337

3. Hammond DA, Ficek OA, Painter JT, et al. Prospective Open-label Trial of Early Concomitant Vasopressin and Norepinephrine Therapy versus Initial Norepinephrine Monotherapy in Septic Shock. Pharmacotherapy. 2018;38(5):531-538. doi:10.1002/phar.2105

4. Russell, J. A., Walley, K. R., Singer, J., Gordon, A. C., Hébert, P. C., Cooper, D. J., Holmes, C. L., Mehta, S., Granton, J. T., Storms, M. M., Cook, D. J., Presneill, J. J., Ayers, D., & VASST Investigators (2008). Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock. The New England journal of medicine, 358(9), 877–887.

5. Xu J, Cai H, Zheng X. Timing of vasopressin initiation and mortality in patients with septic shock: analysis of the MIMIC-III and MIMIC-IV databases. BMC Infect Dis. 2023;23(1):199. Published 2023 Apr 3. doi:10.1186/s12879-023-08147-6

6. Sacha GL, Lam SW, Wang L, Duggal A, Reddy AJ, Bauer SR. Association of Catecholamine Dose, Lactate, and Shock Duration at Vasopressin Initiation With Mortality in Patients With Septic Shock. Crit Care Med. 2022;50(4):614-623. doi:10.1097/CCM.0000000000005317

7. Nagendran, M., Russell, J. A., Walley, K. R., Brett, S. J., Perkins, G. D., Hajjar, L., Mason, A. J., Ashby, D., & Gordon, A. C. (2019). Vasopressin in septic shock: an individual patient data meta-analysis of randomised controlled trials. Intensive care medicine, 45(6), 844–855. https://doi.org/10.1007/s00134-019-05620-2

CONFLIT D'INTÉRÊTS

Commenté par Luc Haudebourg, service de médecine intensive et réanimation infectieuse, CHU Bichat - Claude Bernard, Paris, France

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