Pneumocystose sévère non-VIH : quand les corticoïdes prennent leur temps pour convaincre... la preuve par 90 jours ?

Question évaluée :

La corticothérapie adjuvante administrée précocement (méthylprednisolone IV pendant 21 jours) réduit‑elle la mortalité à 28 jours chez les patients adultes immunodéprimés admis en soins intensif pour une pneumocystose sévère (PcP)?

Type d’étude :

Essai randomisé, multicentrique, en double aveugle, contrôlé par placebo.

Population étudiée :

Adultes (≥18 ans) immunodéprimés non infectés par le VIH, incluant des patients atteints d’hémopathies, de cancers solides, de transplantation d’organes ou recevant des traitements immunosuppresseurs, admis en unité de soins intensifs en France pour une pneumocystose prouvée ou probable. Le diagnostic de PcP reposait sur une forte probabilité clinico-radiologique associé à une confirmation microbiologique (par microscopie directe, immunofluorescence ou PCR sur prélèvements respiratoires). Pour la majorité des cas (≈83 %), la confirmation reposait sur une PCR positive seule, sans confirmation microscopique directe. L’hypoxémie était définie par PaO₂ <60 mmHg ou par un besoin d’oxygène >3 L/min pour une SpO₂ >92 %. 

Méthode :

Essai randomisé, multicentrique, mené dans 27 centres Français entre février 2017 et février 2024. La randomisation 1:1 a été effectuée via un système web sécurisé. 

La répartition des patients était stratifiée selon quatre variables clés :

1. Le centre investigateur (pour équilibrer les pratiques locales),

2. L’existence d’un traitement corticoïde chronique, préalable à la randomisation, initié plus d’un mois avant le diagnostic de PcP

3. Le type de pathologie sous-jacente (malignité vs autre cause d’immunodépression),

4. La sévérité initiale, estimé par le besoin en oxygène (<6 L/min versus ≥6 L/min) au moment de la randomisation.

Intervention : Administration précoce, en double aveugle, de méthylprednisolone IV (30 mg ×2/j jours 1–5, 30 mg/j jours 6–10, puis 20 mg/j jusqu’à J21) versus placebo (NaCl 0,9 %), préparé par un personnel non impliqué dans la prise en charge. Tous les patients recevaient un traitement anti-Pneumocystis conforme aux recommandations.

Critère primaire : Mortalité toutes causes à 28 jours (analyse ITT).

Critères secondaires : Mortalité à 90 jours, mortalité en réanimation et à l’hôpital, recours à l’intubation, complications infectieuses, choc, insuffisance rénale aiguë, durée de séjour, besoin d’insuline, nombre de jours sans ventilation mécanique.

Des analyses intermédiaires (à 50% puis 75% des inclusions) ont été réalisées selon la méthode de O’Brien & Fleming pour évaluer la supériorité ou la futilité. Sur recommandation du comité indépendant de sécurité des données, le recrutement a été poursuivi jusqu’à atteindre 226 patients. 

Résultats essentiels : 

Au total, 226 patients avec PCP hypoxémique ont été randomisés (114 dans le bras placebo et 112 dans le bras corticostéroïde), l’âge médian était de 67 ans, 126 (58%) étaient des hommes. Le délai médian d’initiation de la corticothérapie après le diagnostic de PcP était de 3 jours (IQR 2-5). Près de la moitié des patients (106, soit 49 %) recevaient déjà une corticothérapie au long cours. La durée moyenne réelle du traitement de l’étude était de 13 jours (IQR 7–20).

1. Mortalité à 28 jours (critère principal) : 36 décès sur 111 patients (32,4 %) dans le groupe placebo contre 23 décès sur 107 (21,5 %) dans le groupe corticothérapie. La différence absolue de mortalité était de 10,9 points (IC 95 % : –0,9 à 22,5) et n’atteignait pas la significativité statistique (p = 0,069).

2. Mortalité à 90 jours : 43,2 % dans le groupe placebo contre 28,0 % dans le groupe corticothérapie, soit une réduction significative du risque de décès (rapport de risque instantané 0,59 ; IC 95 % : 0,37–0,93 ; p = 0,022).

3. Recours à l’intubation chez les patients non intubés à l’inclusion : 26,1 % dans le groupe placebo contre 10,1 % dans le groupe corticothérapie, soit une réduction significative du recours à la ventilation mécanique (HR 0,36 ; IC 95 % : 0,14–0,90 ; p = 0,020). Le nombre médian de jours sans ventilation mécanique à 28 jours était de 19 jours dans le groupe placebo et de 25 jours dans le groupe corticothérapie.

4. Infections secondaires et autres effets indésirables : les infections pulmonaires ou extra-pulmonaires tendaient à être moins fréquentes dans le groupe corticothérapie (23,4 % vs 34,2 %, p = 0,055). Le recours à l’insuline était un peu plus fréquent sous corticostéroïdes, sans différence significative.

5. Les analyses post-hoc en sous-groupes (prédéfinis) suggèrent que le bénéfice de la corticothérapie adjuvante pourrait surtout concerner les patients sans maladie cancéreuse, avec un signal favorable sur la mortalité à 28 et 90 jours, notamment chez ceux sans corticothérapie préalable. Les auteurs soulignent néanmoins l’hétérogénéité des immunodépressions hors VIH et appellent à la prudence, ces résultats reposant sur des analyses exploratoires de sous-groupes de taille limitée, nécessitant confirmation.

Commentaires :

Les résultats de l’essai PIC étaient très attendus, il constitue à ce jour l’essai apportant le plus haut niveau de preuve concernant l’usage des corticostéroïdes adjuvants dans la pneumocystose sévère chez les patients immunodéprimés non-VIH. Il comble ainsi une lacune importante dans la littérature en s'adressant spécifiquement à une population en constante augmentation [1, 2], pour laquelle la mortalité associée à la Pcp est très élevée, avoisinant les 30 à 50% [3, 4]. Le résultat principal est nuancé, bien que la réduction absolue de mortalité à J28 avoisine 11 %, elle n’atteint pas le seuil de significativité statistique pré-spécifié. Cependant, la cohérence des bénéfices observés sur des critères de jugement secondaires, cliniquement très pertinents, la mortalité à 90 jours et la prévention de l'intubation, plaide fortement en faveur d'un effet bénéfique réel de la corticothérapie adjuvante. Par ailleurs, l’absence de sur-risque clair d’infections secondaires constitue un élément rassurant et essentiel pour la balance bénéfice–risque, en accord avec les données d’une méta-analyse observationnelle récente [5]. 

Au total, ces résultats sont en faveur de l’initiation précoce d’une corticothérapie adjuvante chez les patients non-VIH présentant une PcP sévère, avec une évaluation individualisée du rapport bénéfice–risque. Par ailleurs, des données récentes suggèrent que les doses cumulées élevées de corticostéroïdes pourraient être associées à un pronostic plus défavorable, soulignant l’importance au-delà de l’approche dichotomique « pour ou contre les corticostéroïdes », de la question des posologies des corticostéroïdes [6]. La grande hétérogénéité des patients immunodéprimés non-VIH (hémopathies, cancers solides, transplantation, maladies auto-immunes avec ou sans corticothérapie au long cours) suggère que la réponse aux corticostéroïdes dépend probablement de phénotypes immunitaires distincts, avec possiblement un bénéfice plus marqué chez les patients sans maladie cancéreuse et chez ceux sans corticothérapie préalable. Dans l’attente de données plus robustes, une stratégie équilibrée et personnalisée paraît donc la plus raisonnable.

Points forts : 

1. Haute validité méthodologique : Il s'agit du premier essai randomisé contrôlé contre placebo, en double aveugle, sur ce sujet. La randomisation stratifiée et l'analyse en intention de traiter renforcent la robustesse des résultats.

2. Pertinence clinique : La population ciblée (patients sévères, souvent en réanimation, avec une hypoxémie avérée) est précisément celle pour laquelle le doute thérapeutique existait et pour laquelle une méta-analyse avait suggéré un bénéfice potentiel des corticoïdes [5].

3. Schéma posologique pragmatique : La posologie de la méthylprednisolone, calquée sur les recommandations pour les patients VIH [7, 8], et son initiation précoce (médiane de 3 jours après le début des antibiotiques) sont conformes à la pratique clinique suspectée d'être efficace.

4. Évaluation exhaustive de l'innocuité : L'essai a soigneusement documenté l'absence de surrisque infectieux ou métabolique significatif, un point essentiel pour l'acceptabilité du traitement.

Points faibles :

1. Sous-puissance pour le critère principal : La différence de mortalité à 28 jours, bien que substantielle, n’a pas atteint la significativité statistique. La mortalité attendue pour le calcul de puissance était de 40 % (vs 32 % observé), avec un bénéfice attendu permettant d’atteindre 20 % dans le groupe corticostéroïde. L’essai pourrait donc avoir été sous-dimensionné pour détecter une différence réelle de cet ordre, situation fréquente dans les études sur des pathologies rares et sévères[4, 9].

2. Hétérogénéité diagnostique : Le diagnostic reposait sur une PCR seule dans 83% des cas, ce qui peut inclure des patients colonisés plutôt qu'infectés, bien que les critères cliniques et radiologiques stricts aient été utilisés pour limiter ce biais. Cela reflète cependant la pratique réelle [10].

3. Hétérogénéité de la population : La diversité des causes d'immunodépression (hémopathies, transplantations, maladies auto-immunes...) et des traitements de fond (50% sous corticoïdes au long cours) pourrait masquer des bénéfices différents selon les sous-groupes [11, 12]. Les analyses post-hoc suggèrent un effet plus marqué chez les patients sans néoplasie maligne sous-jacente, mais ces résultats doivent être interprétés avec prudence.

4. Durée de traitement effective : La durée médiane de traitement n'a été que de 13 jours, contre 21 jours prévus, principalement en raison des sorties d'hospitalisation. L'impact d'une durée de corticothérapie plus courte que le standard VIH reste inconnu.

Implications et conclusions :

Ainsi, l’usage de corticostéroïdes à dose modérée (environ 1 mg/kg/j de prednisone équivalent), initiés précocement lors d’une PcP sévère hypoxémiante chez le patient non-VIH, peut être envisagé, avec une surveillance rapprochée du risque infectieux. À l’inverse, des doses fortes ou prolongées semblent associées à une mortalité accrue.

Références cités dans les commentaires :

1. Harpaz R, Dahl RM, Pooling KL. Prevalence of immunosuppression among US adults, 2013. JAMA 2016; 316: 257-48.

2. Denning DW. Global incidence and mortality of severe fungal disease. Lancet Infect Dis 2024; 24: e428–38.

3. Roux A, Canet E, Valade S, et al. Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with or without AIDS, France. Emerg Infect Dis 2014; 20: 1490–97.

4. Kofleridis DP, Valachis A, Velegraki M, et al. Predisposing factors, clinical characteristics and outcome of Pneumocystis jirovecii pneumonia in HIV-negative patients. J Infect Chemother 2014; 20: 412–16.

5. Lin G, et al. Adjunctive corticosteroids may be associated with better outcome for non-HIV Pneumocystis pneumonia with respiratory failure: a systemic review and meta-analysis of observational studies. Ann Intensive Care 2020; 10: 34.

6. Pulsipher AM, Vikram HR, Gotway MB, et al. Adjunctive Corticosteroid Use and Clinical Outcomes in Non-HIV Pneumocystis jirovecii Pneumonia. Chest. Published online November 7, 2025. doi:10.1016/j.chest.2025.10.036

7. Ewald H, Raatz H, Boscacci R, Furrer H, Bucher HC, Briel M. Adjunctive corticosteroids for Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with HIV infection. Cochrane Database Syst Rev 2015; 2015: CD006150.

8. Moensson ML, Oleksel J, Serchuck E, et al. Treating opportunistic infection among HIV-exposed and infected children: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the Infectious Diseases Society of America. MMWR Recomm Rep 2004; 53: 1–92.

9. Dumas C, Lemiale V, Rahi N, et al. Survival in immunocompromised patients ultimately requiring invasive mechanical ventilation: a pooled individual patient data analysis. Am J Respir Crit Care Med 2021; 204: 187–96.

10. Lagrou K, Chen S, Masur H, et al. Pneumocystis jirovecii disease: basis for the revised EORTCQMSGERC invasive fungal disease definitions in individuals without human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 2021; 72 (suppl 2): S114–20.

11. Lécuyer R, Issa N, Camour F, et al. Characteristics and prognosis factors of Pneumocystis jirovecii pneumonia according to underlying disease: a retrospective multicenter study. Chest 2024; 165: 1319–29.

12. Azoulay F, Parrot A, Falahati A, et al. AIDS-related Pneumocystis carinii pneumonia in the era of adjunctive steroids: implication of BAL neutrophilia. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 493–99.

CONFLIT D'INTÉRÊTS

Commenté par Florian Reizine, Réanimation polyvalente, CH de Vannes, France & Benjamin Gaborit, Maladies Infectieuses et Tropicales, CHU de Nantes, France

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