Bithérapie dans la bactériémie à SARM : un tiens vaut mieux que deux tu l’auras

Question évaluée

Constant dilemme entre efficacité et toxicité, le traitement de référence de la bactériémie à Staphylocoque Résistant à la Méticilline (SARM) reste actuellement la Vancomycine (ou la Daptomycine) (1). Plusieurs études, dont une étude pilote CAMERA1 randomisée sur 60 patient (2), suggèrent une synergie de l’association du traitement de référence à une β-lactamine anti-Staphylococcique, raccourcissant la durée de la bactériémie.

CAMERA2 évalue la supériorité de l’association d’une β-lactamines anti-staphylococcique au traitement standard versus traitement standard seul chez les patients présentant une bactériémie à SARM.

Type d’étude

Essai prospectif contrôlé randomisé, en ouvert, multicentrique (27 centres), international (4 pays).

Population étudiée

Patients majeurs présentant une hémoculture positive à SARM, depuis moins de 72h, et dont l’hospitalisation prévisible est >7j après la randomisation. Etaient exclus les patients : aux antécédents d’hypersensibilité de type I aux β-lactamines, présentant une bactériémie plurimicrobienne, parturiente, déjà sous β-lactamine ne pouvant être stoppée ou substituée par une autre classe antibiotique, moribond ou cible d’une limitation des thérapeutiques actives incluant l’antibiothérapie.

Méthode

Les patients présentant une bactériémie à SARM recevaient, après randomisation (ratio 1:1, stratification sur le centre et la dialyse chronique) :

• soit un traitement standard par Vancomycine (pour un dosage cible de 15-20µg/ml) ou Daptomycine (6 à 10 mg/kg/j adapté à la fonction rénale) dont la durée restait à l’appréciation du clinicien mais recommandée de 14 à 42 jours selon les hémocultures de contrôle, l’échocardiographie et le contrôle de la porte d’entrée.
• soit une association du traitement standard + une β-lactaminesanti-staphylococcique intraveineuse sur une durée de 7 jours calendaires (Flucloxacillin ou Cloxacilline 2g/6h, ou si hypersensibilité par Céfazoline 2g/8h, ou si dialyse chronique Céfazoline 2g x 3/sem après dialyse).

Le critère de jugement principal, évalué en aveugle par un comité d’infectiologues indépendant, était un critère composite à J90 associant l’un des évènements suivants : la mortalité tout cause, la persistance de la bactériémie à J5, la rechute (réapparition d’une hémoculture positive à SARM à plus de 72h d’une hémoculture négativée) ou l’échec de traitement (positivité d’une culture à SARM d’un site normalement stérile après 14j de traitement).

Les critères secondaires comprenaient : décès toutes causes à J14/J42/J90, bactériémie persistante à J2, bactériémie persistante à J5, insuffisance rénale aigue (RIFLE ≥1 durant les 7 premiers jours ou nécessité de mise en dialyse entre J1 et J90), rechute, échec de traitement et durée de l’antibiothérapie IV.

Résultats essentiels

Parmi 1431 patients éligibles, 352 ont été randomisés entre Aout 2015 et Juillet 2018 : 178 dans le bras traitement standard et 174 dans le bras association avec une β-lactamines anti-staphylococcique. L’étude a été interrompue par le comité de pilotage à 78% de l’effectif initialement prévu de 440 patients, pour une sur-incidence d’insuffisance rénale aigue dans le groupe association de traitement. 345 patients ont été analysés en intention de traiter. Près de 15% des patients étaient dialysés chroniques. Le traitement standard IV a été administré durant près de 28 jours dans chaque groupe.

Le critère de jugement principal est survenu chez 35% des patients du groupe association à une β-lactamines anti-staphylococcique, contre 39% dans le groupe standard (soit -4,2%, IC 95% -14,3%-6% ; P= 0,42).

Concernant les critères de jugements secondaires :

• la mortalité n’était pas différente à J14/J42/J90
• la persistance de la bactériémie à J5 était moins fréquente avec l’association de traitement qu’avec le traitement standard (11 versus 20% soit -8,9%, IC95%-16,6%-1,2%, P=0,02)
• l’insuffisance rénale aigue était significativement plus fréquente avec l’association de traitement (23% versus 6%, soit +17,2%, IC95% 9,3-25,2%, P<0 ,001). L’analyse post hoc des cas d’insuffisance rénale aigue suggère dès J5 l’apparition d’insuffisance rénale plus sévère et plus prolongée dans le groupe association de traitement que dans le groupe standard. La grande majorité des insuffisances rénales aigues survenait sous Cloxacilline/Flucloxacillin (moindre sous Céfazoline).

Commentaires

CAMERA2 met en évidence que l’ajout de 7 jours de β-Lactamine anti-staphylococcique à un traitement standard pour la prise en charge d’une bactériémie à SARM n’améliore pas le pronostic des malades mais s’associe à un risque accru d’insuffisance rénale aigue. L’étude a été interrompue devant cette sur-incidence d’insuffisance rénale aigue dans le groupe association à une β-Lactamine anti-staphylococcique, limitant ainsi sa puissance dans l’analyse du critère de jugement principal. Ainsi, comme plusieurs prédécesseurs, cet essai révèle un excès de toxicité de la bithérapie antibiotique dans la prise en charge de la bactériémie à SARM  (3,4). La survenue d’insuffisance rénale aigue était sous-déclarée dans l’étude, probablement par négligence de sa gravité ou la non imputabilité aux β-Lactamines (laissée à l’appréciation du clinicien), d’où l’importance d’inclure des paramètres de toxicité dans le recueil de donnée.

Le choix du critère de jugement principal de type composite associant à J90 mortalité, persistance de la bactériémie, rechute ou échec de traitement, était justifié par les possibilités de recrutement pour la pathologie (infaisable sur la mortalité seule) et la nécessité de critère d’efficacité objectif (donc microbiologique)(5).

>95% des malades recevaient la Vancomycine comme traitement de référence. Parmi ceux qui développaient une insuffisance rénale aigue dans le groupe association de traitement, cette toxicité étaient très majoritairement survenue sous Flucoxacillin ou Cloxacilline, rarement sous Céfazoline (<5%). La conclusion de cette étude serait donc plus précisément que l’association Flucloxacillin ou Cloxacilline à la Vancomycine majore significativement de risque d’insuffisance rénale aigue par rapport à la Vancomycine en monothérapie dans le traitement des bactériémies à SARM. Une méta-analyse récente de 14 études rétrospective suggèrent une moindre néphrotoxicité de la Céfazoline pour une efficacité similaire dans la prise en charge des bactériémie à Staphylocoque sensible à la Méticilline (6), encourageant à reconduire l’essai avec l’association Céfazoline + Vancomycine.

Points forts

• Étude prospective, randomisée et contrôlée, multicentrique et internationale
• Méthodologie rigoureuse, basée sur une étude pilote
• Critères de jugement objectifs mixtes : cliniques (mortalité) et microbiologiques (durée de la bactériémie)
• Effectif pour une étude sur ce sujet
• Manque de donnée modeste

Points faibles

• Absence d’aveugle des cliniciens sur le bras d’allocation (compensée par l’évaluation indépendante en aveugle des critères de jugement)
• Validité externe : l’hétérogénéité de la prévalence du SARM dans le monde limite les inclusions à certains centres, altérant la généralisabilité des résultats
• Résultats non extrapolables à d’autres β-lactamines
• Possible manque de puissance : étude interrompue à 80% de l’effectif prévu
• Absence de perfusion continue de la vancomycine et des β-lactamines
• Peu de données sur le contrôle de la source et les localisations secondaires
• Biais de sélection possible par l’exclusion de 104 patients sur les réticences du clinicien et 6 exclusions non explicitées

Implications et conclusions

A ce jour, l’étude CAMERA2 n’encourage pas la pratique d’une association Vancomycine à une β-lactamines anti-staphylococcique de type Cloxacilline chez les patients atteints d’une bactériémie à SARM, devant un risque élevé d’insuffisance rénale aigue sans bénéfice pronostique.

De nouvelles études cliniques optimisant les risques de toxicité rénale, essentiellement par une association à la Céfazoline plutôt qu’aux pénicillines M (+/- perfusion continue, cible AUC/CMI≥400 pour la Vancomycine), et explorant leurs conséquences à plus long terme seraient intéressantes.

CONFLIT D'INTÉRÊTS

Commenté par Maëlle Martin, Médecine Intensive Réanimation, CHU de Nantes, France.

L’auteure déclare ne pas avoir de liens d’intérêt en rapport avec cette REACTU.

Le contenu des fiches REACTU traduit la position de leurs auteurs, mais n’engage ni la CERC ni la SRLF.
Envoyez vos commentaires/réactions à l’auteure (maelle.martin@chu-nantes.fr) ou à la CERC.

LIENS UTILES

1. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE, Daum RS, Fridkin SK, Gorwitz RJ, et al. Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am. 2011 Feb 1;52(3):e18-55.
2. Davis JS, Sud A, O’Sullivan MVN, Robinson JO, Ferguson PE, Foo H, et al. Combination of Vancomycin and β-Lactam Therapy for Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia: A Pilot Multicenter Randomized Controlled Trial. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am. 2016 Jan 15;62(2):173–80.
3. Thwaites GE, Scarborough M, Szubert A, Nsutebu E, Tilley R, Greig J, et al. Adjunctive rifampicin for Staphylococcus aureus bacteraemia (ARREST): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Lond Engl. 2018 17;391(10121):668–78.
4. Korzeniowski O, Sande MA. Combination antimicrobial therapy for Staphylococcus aureus endocarditis in patients addicted to parenteral drugs and in nonaddicts: A prospective study. Ann Intern Med. 1982 Oct;97(4):496–503.
5. Holland TL, Chambers HF, Boucher HW, Corey GR, Coleman R, Castaneda-Ruiz B, et al. Considerations for Clinical Trials of Staphylococcus aureus Bloodstream Infection in Adults. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am. 2019 15;68(5):865–72.
6. Weis S, Kesselmeier M, Davis JS, Morris AM, Lee S, Scherag A, et al. Cefazolin versus anti-staphylococcal penicillins for the treatment of patients with Staphylococcus aureus bacteraemia. Clin Microbiol Infect Off Publ Eur Soc Clin Microbiol Infect Dis. 2019 Jul;25(7):818–27.

CERC

JB. LASCARROU (Secrétaire)
K. BACHOUMAS
SD. BARBAR
G. DECORMEILLE
N. HEMING
B. HERMANN
G. JACQ
T. KAMEL
JF. LLITJOS
L. OUANES-BESBES
G. PITON
L. POIROUX