La dexmedetomidine va-t-elle enfin révolutionner la prise en charge du delirium chez le patient de réanimation ?

Question évaluée :

Évaluer l’efficacité de la dexmedetomidine dans le syndrome confusionnel hyperactif du patient non intubé en réanimation, comparativement au placebo.

Type d’étude :

Etude multicentrique (9 centres français), randomisée, en double aveugle, contre placebo

Population étudiée :

Critères d’inclusion :

- Age >= 18 ans

- Confusion définie par CAM-ICU positive

- Agitation définie par RASS ≥ 1

- Admis en service de réanimation

- Non intubé (depuis au moins 24h)

Critères d’exclusion

- Contre-indication à la dexmedetomidine ou à l’halopéridol

- Administration de dexmedetomidine ou haloperidol dans les 72 dernières heures

- Delirium tremens

- Pathologie neuropsychiatrique sévère

- Évaluation de la confusion impossible (barrière de langue, coma etc…) 

- Prise en charge palliative ou état de mort cérébrale

- Grossesse connue

Méthode :

Après randomisation (1 :1), les patients reçoivent (en fonction de leur groupe) soit une perfusion continue de dexmedetomidine à la dose de 0.2 à 0.5 µ/kg/h soit un placebo (sérum physiologique). La posologie est ajustée au niveau d’agitation pour atteindre un RASS = 0 ou -1. La perfusion est maintenue jusqu’à 36h après le dernier épisode confusionnel (soit 4 CAM-ICU négatives de manière consécutive), ou jusqu’à la sortie du patient de réanimation. Après la randomisation, les patients trop agités (RASS≥ +2) peuvent bénéficier d’injections d’haloperidol (bolus de 2,5mg) jusqu’à la dose maximale de 30mg/j. Si cette dose max est atteinte, un protocole de secours en ouvert permet d’avoir recours à d’autres traitements (à la discrétion du clinicien). 

- Critère de jugement principal : score composite incluant la durée de l’agitation (RASS≥ +1), la durée de la confusion (CAM-ICU positif) et la nécessité d’une intubation. 

- Critères de jugement secondaires :

            * Chacun des 3 critères du score composite analysés individuellement

            * Nombre de jour sans ventilation et /ou sans delirium à J30

            * Durée de séjour en réanimation

            * Mortalité J7 et J30

            * Survenue d’un sepsis ou d’une pneumonie

            * Récidive de delirium et reprise de la dexmedetomidine

            * Utilisation du protocole de secours à J30

            * Effets secondaires respiratoires, neurologiques ou cardiovasculaires.

Résultats essentiels :

- 168 patients randomisés, 151 analysés en intention de traiter, 145 analysés en per-protocole

- Amélioration significative du critère de jugement principal en faveur de la dexmedetomidine (Z-score -30,9 points; 95% CI, -49,4 to -12,4; ES, -0,46; 95% CI, -0,78 to -0,12, p = 0,001)

- En analyse de sous-groupe sur l’âge, amélioration significative du critère de jugement principal en faveur de la dexmedetomidine chez les patients de plus de 65 ans (Effet du traitement -35 [95% CI, -60 to 10], p = 0,01) mais pas chez les < 65 ans (Effet du traitement -13 [95% CI, -51 to -25], p = 0,12)

- Diminution significative de la durée d’agitation chez les patients du groupe dexmedetomidine (différence -1 heure; 95% CI, -2 to -0,1 ;p = 0,001), en revanche pas de différence en termes de durée du delirium ou de la nécessité du recours à l’intubation

- Significativement moins de recours au protocole de secours et à l’usage des neuroleptiques dans le groupe dexmedetomidine (-23% [95% CI, -37 to -8], p=0,003 et -18% [95% CI, -34 to -2], p=0,03).

- Absence de différence en termes de mortalité J7 et J30, de durée de ventilation mécanique, de durée de séjour en réanimation et de récidive du delirium.

- Taux d’effets secondaires similaires dans les 2 groupes

- Résultats similaires en intention de traiter et en per-protocole

Commentaires :

Le delirium est une problématique fréquente en réanimation (30 à 50% des patients) et est associé à un mauvais pronostic : augmentation de la durée de la ventilation mécanique, de la durée de séjour, de la mortalité et du risque de développer des troubles cognitifs à long terme [1].

Le traitement étiologique reste à réaliser en première intention mais il est parfois nécessaire d’avoir recours à un traitement symptomatique médicamenteux notamment en cas d’agitation pouvant mettre en danger le patient. Bien souvent, le traitement de référence reste les neuroleptiques dont l’efficacité reste limitée en termes de réduction de la durée de la confusion, de la durée de la ventilation mécanique et de la durée de séjour en réanimation [2–4]. 

La dexmedetomidine, agoniste alpha-adrénergique, peut être utilisée en prévention et dans le traitement du delirium en soins critiques. Une méta-revue récente met en évidence une probable efficacité en prévention du delirium comparativement au placebo. En revanche son efficacité semble plus discutable sur les autres critères comme la durée du délirium, la mortalité et la durée de séjour [5]

L’étude de Godet et al. est positive sur son critère de jugement principal, en faveur de l’usage de la dexmetedetomidine. Cependant, pris indépendamment, seul le critère de durée de l’agitation est positif avec une réduction d’1h sous dexmedetomidine. Cela pose la question de la pertinence clinique de ce résultat. En revanche, la diminution du recours aux neuroleptiques est encourageante de même que l’absence de différences en termes d’effets secondaires contre placebo (même chez les moins de 65 ans, contrairement à l’étude SPICE III qui avait retrouvé une surmortalité dans ce sous-groupe, à l’origine d’une alerte de l’ANSM). D’autres éléments sont à relever : 

- le niveau initial d’agitation relativement faible (RASS médian à 1 dans les 2 groupes) qui pourrait expliquer la difficulté à montrer une efficacité sur la sévérité du delirium, 

- l’analyse en sous-groupe d’âge suggérant une efficacité sur les patients les plus âgés qui sont de facto les plus à risque de confusion,

- le faible taux de patients inclus présentant des troubles neurocognitifs (TNC), facteur de risque majeur de confusion, rendant difficile l’extrapolation des résultats à cette population. Pourtant, les TNC sont fréquents chez les patients admis en réanimation (> 60% dans la population des plus de 70 ans [6])

Points forts :

- Importance de la thématique au vu de la fréquence du delirium et des difficultés de sa prise en charge

- Peu d’étude sur l’utilisation de la dexmedetomidine chez le patient de réanimation non intubé

- L’utilisation de scores validés et utilisés en pratique clinique pour le diagnostic de delirium et l’évaluation du degré d’agitation (CAM-ICU et RASS)

- Design de l’étude, randomisée contre placebo

- Analyse en intention de traiter et en per-protocole

Points faibles :

- Arrêt prématuré de l’étude pour raison d’efficacité, avec le risque de surestimer l’efficacité du traitement et de sous-estimer certain effets secondaires (moins fréquents ou à plus long terme)

- Niveau d’agitation initial relativement faible

- Faible prévalence des troubles neurocognitifs 

Implications et conclusions :

Cette étude montre une efficacité de la dexmetedomidine comparativement au placebo en termes de réduction de la durée de l’agitation au cours du delirium et du recours aux neuroleptiques. Ce résultat positif reste cependant faiblement pertinent sur le plan clinique en raison de la durée de la réduction obtenue (1h). De plus il n’y a pas d’efficacité sur la durée du delirium, sur le recours à l’intubation, sur la mortalité ou sur la durée de séjour.

Références cités dans les commentaires:

1. Girard TD, Thompson JL, Pandharipande PP, et al (2018) Clinical phenotypes of delirium during critical illness and severity of subsequent long-term cognitive impairment: a prospective cohort study. Lancet Respir Med 6:213–222. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30062-6

2. Burry L, Hutton B, Williamson DR, et al (2019) Pharmacological interventions for the treatment of delirium in critically ill adults. Cochrane Database Syst Rev 9:CD011749. https://doi.org/10.1002/14651858.CD011749.pub2

3. Afzal MS, Atunde FJ, Yousaf RA, et al (2023) Pharmacologic Management of Intensive Care Unit Delirium and the Impact on the Duration of Delirium, Length of Intensive Care Unit Stay and 30-Day Mortality: A Network Meta-Analysis of Randomized-Control Trials. Cureus 15:e35843. https://doi.org/10.7759/cureus.35843

4. Andersen-Ranberg NC, Poulsen LM, Perner A, et al (2022) Haloperidol for the Treatment of Delirium in ICU Patients. N Engl J Med 387:2425–2435. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2211868

5. L Jones K, Kundakci B, Booth A, et al (2025) A systematic meta-review of interventions to prevent and manage delirium in the Intensive Care Unit: Part 1 - Pharmacological interventions. Crit Care 29:540. https://doi.org/10.1186/s13054-025-05615-0

6. Ferrante LE, Murphy TE, Gahbauer EA, et al (2018) Pre-Intensive Care Unit Cognitive Status, Subsequent Disability, and New Nursing Home Admission among Critically Ill Older Adults. Ann Am Thorac Soc 15:622–629. https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.201709-702OC

CONFLIT D'INTÉRÊTS

Commenté par Hélène Vallet, Unité post-réanimation gériatrique (UPREG), Hôpital Saint Antoine, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, France.

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