Essai COV-BARRIER : la barrière doit être renforcée

Les données en faveur des anti-JAK dans la COVID-19 s’accumulent,
mais nécessitent d’être confirmés sur des critères cliniques robustes.

Question évaluée

Efficacité et tolérance du baricitinib chez les patients adultes hospitalisés pour COVID-19

Type d’étude

Essai clinique thérapeutique multicentrique randomisé contrôlé en double aveugle contre placebo

Population étudiée

Critères d’inclusion

• Patients adultes
• Hospitalisés pour une COVID-19 confirmée
• Présentant une pneumonie ou une forme symptomatique de COVID-19
• Et un critère d’inflammation défini par l’élévation d’au moins l’un des 3 paramètres suivants : CRP, ferritine, D-Dimères, LDH

Critères d’exclusion

• Patients intubés/ventilés (Les patients sont donc maximum sous oxygénothérapie haut débit à l’inclusion)
• Immunosuppresseurs préalables : corticoïdes à forte dose, biothérapies ciblant les lymphocytes B ou T, interféron, ou être déjà sous anti-JAK
• Avoir reçu du plasma de convalescent ou des immunoglobulines
• Neutropénie<1000cellules/µL, lymphopénie<200 cellules/µL, ASAT/ALAT>5 fois la normale
• Débit de filtration glomérulaire<30mL/min/1,73m²
• Après la publication d’ACCT2 (remdesivir+baricitinib versus remdesivir+placebo), amendement au protocole pour n’inclure que les patients sous O2 : oxygénothérapie à bas débit, à haut débit ou sous VNI

Méthode

• Randomisation 1:1 par e-CRF, baricitinib+standard of care (SOC) versus placebo+SOC
• Randomisation stratifiée sur :
• Echelle de gravité ordinale (NIAID-OS)
• Age < ou ≥ 65 ans
• Région (Europe, USA, et reste du monde)
• Utilisation de corticoïdes
• Analyse intermédiaire d’efficacité, sécurité, futilité par un comité indépendant
• Les participants, les personnels de l’étude et les investigateurs sont en aveugle du groupe de randomisation
• Comité indépendant d’adjudication des évènements thromboses veineuses/décès, en aveugle des bras de randomisation
• Standardisation de la corticothérapie dans le SOC à 6 mg/j de dexaméthasone (protocole Recovery). Dose supérieure et durée >14 jours non autorisées, en dehors d’une justification par une pathologie sous-jacente
• Baricitinib à 4 mg/j en une prise entérale
• Critère de jugement principal :
  • Proportion de patients évoluant sur l’échelle ordinale NIAID-OS à J28
  • Vers oxygénothérapie haut débit ou ventilation non invasive (classe 6)
  • Ventilation invasive ou ECMO (classe 7)
  • Décès (classe 8)
• Critères de jugement secondaires :
  • Mortalité toute cause J28/J60
  • Proportion de patients présentant au moins un point d’amélioration sur l’échelle ordinale ou sortie d’hospitalisation, à J4, J7, J10 et J14.
  • Jours passés sans ventilation mécanique invasive
  • Amélioration sur l’échelle ordinale à J4, J7, J10 et J14
  • Durée d’hospitalisation
  • Proportion de patients chez qui la saturation s’est améliorée de moins de 94% à l’inclusion à plus de 94% à J4, J7, J10 et J14.
• Analyse en intention de traiter, en considérant deux populations :
  • 1-Tous les patients randomisés
  • 2-Sous-groupe de patients nécessitant de l’oxygène et non traités par des corticoïdes
  • Plusieurs changements du plan d’analyse statistique et modifications du nombre de patients à inclure lors des analyses intermédiaires, globalement revu à la hausse, pour au final cibler 1400 inclusions.
• Financement et liens d’intérêt : essai industriel sponsorisé par Eli Lilly. Plusieurs auteurs de l’article font partie de la firme.

Résultats essentiels

• Flow chart :
  • 764 patients inclus dans le bras baricitinib et 761 dans le bras placebo (population en ITT)
  • 750 et 752 ayant reçu au moins une dose du traitement dans leur bras de randomisation (analyse sécurité)
  • 644 et 604 patients respectivement ayant complété l’essai
• Données démographiques principales :
  • 2/3 de patients <65 ans
  • 2/3 d’hommes
  • BMI à 30,5 kg/m2, 1/3 de patients obèses, 30% diabétiques, la moitié hypertendus
  • 80% des patients sont symptomatiques depuis plus de 7 jours à l’inclusion
  • 12% hospitalisés sans O2 ; 63% hospitalisés avec O2 bas débit ; 25% hospitalisés avec O2 haut débit ou VNI
  • 80% de patients traités par corticothérapie systémique, dont 90% par dexaméthasone
• Critère de jugement principal :
  • pas de différence significative dans l’évolution vers l’O2 haut débit, la ventilation mécanique non invasive ou invasive, ou le décès à J28, quelle que soit la population étudiée
• Critères de jugement secondaires :
  • 1-Diminution significative de la mortalité à J28 dans le bras baricitinib (8% versus 13%, HR=0,57 [0,41-0,78]). A noter une significativité dans les sous-groupes avec ou sans corticoïdes, et dans le sous-groupe sous oxygénothérapie haut débit/VNI (HR=0,52 [0,33-0,80]), alors que dans le sous-groupe sous oxygénothérapie simple à l’inclusion la significativité n’est pas atteinte (HR=0,72 [0,45-1,16]).
  • 2-Significativité dans la vraisemblance d’une amélioration sur l’échelle ordinale à J4, J7 et J14
  • Aucun autre critère secondaire n’est significatif 
  • Perte de la significativité sur les critères 1 et 2 si correction pour tests multiples
• Pas de différence dans la fréquence des effets indésirables entre les deux groupes sur la période de l’étude, notamment en ce qui concerne les évènements infectieux et thrombo-emboliques

Commentaires

Les inhibiteurs de la voie JAK-STAT régulent la signalisation de nombreux médiateurs. Cette classe était jusque maintenant utilisée dans les maladies inflammatoires chroniques, notamment en rhumatologie. Ils sont dans ce contexte de prise prolongée associés à quelques effets secondaires rares tels que accidents thrombo-emboliques, complications infectieuses et complications cancéreuses.

Le tofacitinib (anti-JAK1 et JAK3) et le baricitinib (anti-JAK1 et JAK2) ont l’avantage théorique de bloquer de manière large la dérégulation immunitaire impliquée dans la physiopathologie des formes sévères de COVID-19, selon des données in-vitro [1] et quelques séries de cas. Ces molécules ont une demie-vie courte, permettant une réversibilité plus rapide de l’immunomodulation que celle obtenue avec des molécules comme le tocilizumab. Enfin, des modélisations in silico sont en faveur d’un effet antiviral du baricitinib par inhibition de protéases cellulaires impliquées dans l’endocytose [2]. Cette propriété est d’intérêt discutable au vu de la physiopathologie de la maladie, les malades hospitalisés ayant pour la majorité d’entre eux dépassé la fenêtre d’opportunité anti-virale [3].

L’essai ACCT-2 comparant remdesivir+baricitinib versus remdesivir+placebo avait déjà démontré une diminution significative du délai de guérison, notamment chez les patients sous O2 à haut débit dans les analyses de sous-groupe [4]. Il n’y avait pas de différence de mortalité dans cet essai, ni de signal témoignant d’un problème de sécurité.

L’essai COV-BARRIER, évaluant baricitinib+SOC versus placebo+SOC, sans remdesivir systématique, d’ailleurs prescrit plutôt à la marge, donne un signal en termes de bénéfice sur la mortalité, critère de jugement secondaire de l’étude, sans augmentation des effets secondaires par rapport au placebo, en association d’emblée avec les corticoïdes inclus dans le standard of care.

Il est à mettre en perspective avec l’essai brésilien sur le tofacitinib ayant montré un bénéfice de cette molécule (80% de patients corticothérapés dans le SOC) sur un critère de jugement principal composite détresse respiratoire+décès à J28 [5].

Points forts

• Echantillon important de patients
• Méthodologie robuste
• Standardisation de la corticothérapie dans le SOC

Points faibles

• Critère de jugement principal non significatif
• Perte de la significativité sur le critère de jugement secondaire décès si correction sur tests multiples, rendant difficile d’interprétation les analyses de sous-groupe
• Les immunodéprimés ne sont pas représentés dans cette étude, alors qu’ils représentent une part de plus importante des patients hospitalisés en réanimation actuellement.
• Sponsor industriel

Implications et conclusions

Cette étude renforce les données en faveur d’une place pour les anti-JAK dans la prise en charge des patients COVID-19 hospitalisés, mais nécessiterait une confirmation en utilisant la mortalité comme critère de jugement principal, afin de préciser aussi les sous-groupes d’intérêt. Un essai est en cours sur le sujet en Europe (Barisolidact). Certaines recommandations ont cependant déjà endossé les anti-JAK dans l’arsenal thérapeutique.

CONFLIT D'INTÉRÊTS

Article commenté par le Dr Julien Poissy, Pôle de Médecine Intensive/Réanimation, CHRU de Lille, France.

L'auteur déclare les liens d'intérêt suivant :

• GILEAD : Rémunération pour des conférences ; frais de déplacement / hébergement / réunion sans rapport avec les activités

Le contenu des fiches REACTU traduit la position de leurs auteurs, mais n’engage ni la CERC ni la SRLF.
Envoyez vos commentaires/réactions à l'auteur (julien.poissy@chu-lille.fr) ou à la CERC.

Références

1. Baricitinib restrains the immune dysregulation in patients with severe COVID-19.
   Bronte V, Ugel S, Tinazzi E, Vella A, De Sanctis F, Cane S, Batani V, Trovato R, Fiore A, Petrova V et al
   J Clin Invest 2020, 130(12):6409-6416.
2. Mechanism of baricitinib supports artificial intelligence-predicted testing in COVID-19 patients.
   Stebbing J, Krishnan V, de Bono S, Ottaviani S, Casalini G, Richardson PJ, Monteil V, Lauschke VM, Mirazimi A, Youhanna S et al
   EMBO Mol Med 2020, 12(8):e12697.
3. Gandhi RT, Lynch JB, Del Rio C: Mild or Moderate Covid-19. N Engl J Med 2020, 383(18):1757-1766.
4. Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19.
   Kalil AC, Patterson TF, Mehta AK, Tomashek KM, Wolfe CR, Ghazaryan V, Marconi VC, Ruiz-Palacios GM, Hsieh L, Kline S et al
   N Engl J Med 2021, 384(9):795-807.
5. Tofacitinib in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia.
   Guimaraes PO, Quirk D, Furtado RH, Maia LN, Saraiva JF, Antunes MO, Kalil Filho R, Junior VM, Soeiro AM, Tognon AP et al
   N Engl J Med 2021, 385(5):406-415.

CERC

B. HERMANN (Secrétaire)
A. BRUYNEEL
G. DECORMEILLE
S. GOURSAUD
N. HEMING
G. JACQ
T. KAMEL
G. LABRO
JF. LLITJOS
L. OUANES-BESBES
L. POIROUX
A. ROUZÉ