Daptomycine et bactériémies à Enterococcus faecium en réanimation : une efficacité inférieure malgré une moindre gravité initiale

Question évaluée :

L’étude évalue, chez des patients de réanimation présentant une bactériémie monomicrobienne à Enterococcus faecium, si l’utilisation de la daptomycine comme traitement antibiotique définitif est associée à un taux plus élevé d’échec thérapeutique comparativement aux autres schémas (vancomycine, linezolide ou bêta-lactamines).

Type d’étude :

Étude rétrospective, multicentrique, observationnelle.

Population étudiée :

Patients adultes admis en réanimation et présentant une bactériémie monomicrobienne documentée à E. faecium dans 11 services de l’AP-HP entre 2017 et 2022.

Méthode :

Les patients étaient comparés selon l’antibiothérapie définitive administrée après disponibilité de l’antibiogramme.

Critère de jugement principal : 

Échec thérapeutique composite, défini par la survenue d’au moins un des événements suivants :

1. bactériémie persistante ≥ 3 jours sous traitement,
2. rechute dans les 30 jours suivant l’arrêt du traitement,
3. nécessité d’un traitement de rattrapage dans les 30 jours.

Analyses statistiques

• Modèles de risques compétitifs de Fine & Gray (décès = événement compétitif),
• Ajustement multivarié (SAPS II, immunodépression, source infectieuse),
• Analyses par score de propension (propensity score overlap weighting),
• Analyses de sensibilité (landmark analysis, covariables dépendantes du temps) pour limiter le biais de temps immortel.

Les données de microbiologie incluaient notamment la CMI de la daptomycine (médiane 3 mg/L, max 4 mg/L).

Résultats essentiels :

166 patients adultes hospitalisés en réanimation ont été inclus dans l’étude : 

• Groupe daptomycine : 26 patients (16 %)
• Groupe comparateur : 140 patients (vancomycine 69 %, linezolide 19 %, bêta-lactamines 11 %)

Toutes les souches étaient sensibles à la vancomycine.

• Il s'agit d’une population fortement comorbide : 80% d’immunodépression, 58% de maladies cardiovasculaires, 21% de patients diabétiques, 19% de patients avec atteinte rénale chronique.

• La gravité initiale était élevée : SAPS II médian 48,5 [36-66]; besoin fréquent de supports d’organes (vasopresseurs 52 %, ventilation invasive 71 %, épuration extrarénale 35 %).

Comparabilité des groupes

Les patients traités par daptomycine étaient significativement moins graves : SAPS II : 40 vs 50 (p = 0,01), SOFA : 4 vs 8 (p < 0,01) et recevaient moins d’épuration extrarénale (12 % vs 39 %). Ils avaient également moins souvent reçu d’antibiotiques avant la bactériémie (77 % vs 93 %). Le délai pour une antibiothérapie active (1 [0-2] jour) et les taux de contrôle de la source (63 % vs 43 %, p = 0,17) étaient comparables. Le traitement par daptomycine avait les caractéristiques suivantes : une dose médiane de 10 mg/kg/jour, une CMImédiane de 3 mg/L (max 4 mg/L) disponible pour 20/26 souches. La durée de traitement était plus longue dans le groupe daptomycine que dans le groupe comparateur (12 vs 7 jours).

Critère de jugement principal :

La daptomycine comme antibiothérapie définitive était significativement associée à un risque accru d’échec thérapeutique avec un Modèle Fine & Gray ajusté : aSHR 2,53 [1,14–5,62], p = 0,022. Ces résultats concordaient dans les analyses de sensibilité, avec le score de propension pondéré : HR 2,48 [1,05–5,86] et en analyse restreinte à la vancomycine : aSHR 2,26 [1,00–5,10]. La survenue de chacune des composantes de l’échec (bactériémie persistante, rechute, besoin de thérapie de sauvetage) était plus fréquente avec la daptomycine. 

Les effectifs étaient insuffisants pour analyser de manière robuste l’impact de la CMI ou de la dose de daptomycine. Aucun échec n’a été constaté chez les 4 patients présentant une CMI élevée (4 mg/L), ce qui limite les conclusions. Pas d’association nette n’était retrouvée entre une dose ≥10 mg/kg/jour et un succès thérapeutique, mais la puissance était insuffisante.

La mortalité (risque compétitif) n’était pas augmentée à 30 jours dans le groupe daptomycine (HR 0,71, p = 0,33). 

Commentaires :

Malgré une population moins sévère dans le groupe daptomycine, l’étude met en évidence une augmentation nette du risque d’échec thérapeutique en cas de traitement par daptomycine. Cela renforce les données suggérant une efficacité incertaine de la daptomycine contre E. faecium en bactériémie, particulièrement en réanimation, probablement en lien avec un ratio PK/PD défavorable à l’atteinte des seuils de bactéricidie devant une CMI souvent limite ou élevée et la difficulté d’obtenir une concentration plasmatique efficace chez les patients critiques.

Le critère composite est cliniquement pertinent pour les infections à entérocoques, où l’échec microbiologique est un problème majeur. Le recours à des modèles statistiques avancés (risques compétitifs, score de propension) conforte la robustesse du signal observé.

Cependant, l’absence d’effet sur la mortalité souligne que l’échec thérapeutique n’est pas systématiquement corrélé à la survie en réanimation, probablement du fait de la gravité intrinsèque des patients, dont l’issue dépend de nombreux facteurs non microbiologiques.

Points forts :

• Large cohorte multicentrique de réanimation, rare pour cette pathologie.
• Population ciblée et homogène : bactériémies monomicrobiennes à E. faecium.
• Méthodologie statistique robuste (risques compétitifs, scores de propension).
• Résultats cohérents avec la littérature antérieure (1–8).

Points faibles :

• Étude rétrospective, exposée à un risque de confusion résiduelle malgré les ajustements, avec des données manquantes pour le délai au contrôle de la source et la durée du traitement.
• Biais de confusion par indication : Le choix de la daptomycine n’était pas randomisé et a pu être influencé par des facteurs non mesurés (anticipation d’une toxicité rénale, intolérance aux glycopeptides). Malgré les ajustements, une confusion résiduelle demeure possible.
• Biais de temps immortel : La définition du traitement définitif induit un intervalle pendant lequel l’événement ne peut survenir. Les analyses landmark et dépendantes du temps réduisent ce biais sans l’éliminer complètement.
• Biais de sélection : Les pratiques hétérogènes entre centres et cliniciens, ainsi que les changements d’antibiothérapie entre phase empirique et définitive, limitent la comparabilité stricte des groupes.
• Limites du recueil rétrospectif : Absence de standardisation  des hémocultures de contrôle, du contrôle du foyer, du suivi pharmacocinétique, et des durées de traitement (données manquantes). Cela peut conduire à une mauvaise classification de l’échec.
• Puissance insuffisante pour les analyses PK/PD : Le faible nombre de CMI disponibles et la faible variabilité des doses empêchent toute conclusion solide sur l’effet dose ou CMI-dépendant.
• Critère composite hétérogène : L’échec thérapeutique inclut des événements biologiques, cliniques et décisionnels, exposés à une part de subjectivité
• Généralisation limitée car l’ étude est focalisée sur un sous-groupe particulier (bactériémie monomicrobienne en réanimation), avec une extrapolation difficile aux infections polymicrobiennes, pédiatriques, obèses, insuffisants rénaux, ou non graves.

Implications et conclusions :

Chez les patients de réanimation atteints de bactériémie monomicrobienne à E. faecium, l’utilisation du daptomycine comme traitement définitif est associée à un risque d’échec environ 2,5 fois plus élevé que les alternatives, sans bénéfice démontré sur la mortalité.

Ces données suggèrent que le daptomycine ne devrait pas être considéré comme un traitement équivalent aux glycopeptides ou au linézolide dans ce contexte. Des études prospectives randomisées, intégrant des données PK/PD, sont nécessaires pour définir sa place exacte en réanimation.

Références cités dans les commentaires :

1. Rinaldi M, Rancan I, Malerba F, Gatti M, Ancillotti L, Tazza B, et al. Enterococcus faecium bacteraemia: a multicentre observational study focused on risk factors for clinical and microbiological outcomes. J Antimicrob Chemother. 1 août 2025;80(8):2247‑56.
2. Buttress JA, Schäfer AB, Koh A, Wheatley J, Mickiewicz K, Wenzel M, et al. The last resort antibiotic daptomycin exhibits two independent antibacterial mechanisms of action. Nat Commun. 24 nov 2025;16:10320.
3. Bussini L, Rosselli Del Turco E, Pasquini Z, Scolz K, Amedeo A, Beci G, et al. Risk factors for persistent enterococcal bacteraemia: a multicentre retrospective study. J Glob Antimicrob Resist. juin 2022;29:386‑9.
4. Uda A, Shigemura K, Kitagawa K, Osawa K, Onuma K, Yan Y, et al. Risk Factors for the Acquisition of Enterococcus faecium Infection and Mortality in Patients with Enterococcal Bacteremia: A 5-Year Retrospective Analysis in a Tertiary Care University Hospital. Antibiotics (Basel). 11 janv 2021;10(1):64.
5. Echeverría-Esnal D, Sorli L, Prim N, Martin-Ontiyuelo C, Horcajada JP, Grau S. Daptomycin versus Glycopeptides for the Treatment of Enterococcus faecium Bacteraemia: A Cohort Study. Antibiotics (Basel). 14 juin 2021;10(6):716.
6. Turnidge J, Kahlmeter G, Cantón R, MacGowan A, Giske CG, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Daptomycin in the treatment of enterococcal bloodstream infections and endocarditis: a EUCAST position paper. Clin Microbiol Infect. août 2020;26(8):1039‑43.
7. Echeverria-Esnal D, Sorli L, Prim N, Conde-Estévez D, Mateu-De Antonio J, Martin-Ontiyuelo C, et al. Linezolid vs glycopeptides in the treatment of glycopeptide-susceptible Enterococcus faecium bacteraemia: A propensity score matched comparative study. Int J Antimicrob Agents. nov 2019;54(5):572‑8.
8. Rello J, Campogiani L, Eshwara VK. Understanding resistance in enterococcal infections. Intensive Care Med. 1 févr 2020;46(2):353‑6. 

CONFLIT D'INTÉRÊTS

Commenté par Michaël Thy, Médecine intensive-Réanimation médicale et infectieuse, CHU Bichat-Claude 

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